帕金森病

2017-03-13 01:13:16   0  举报

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帕金森病是一种慢性神经系统疾病，主要影响运动功能。其典型症状包括震颤、肌肉僵硬和动作迟缓。患者会出现不自主的手臂或腿部震颤，导致日常生活受到严重影响。同时，肌肉僵硬使得活动变得困难，行动迟缓。除了运动障碍，患者还可能出现平衡问题、语言障碍、认知能力下降等非运动症状。帕金森病的病因尚不完全清楚，但与大脑中多巴胺神经元的损失有关。目前尚无根治方法，但药物治疗和手术治疗可以帮助缓解症状，提高生活质量。

作者其他创作

大纲/内容

老年人的睡眠障碍

常见类型

入睡困难

老年人睡眠潜伏期较长

主要表现为入睡时间长

常常需要30分钟以上甚至更长的时间才能入睡

一旦入睡可以获得较深的睡眠

不能熟睡

浅睡眠比例增加，深睡眠比例减少

对外界刺激敏感度提高，有的一夜多次惊醒

早醒

表现为早晨觉醒的时间比以往明显提前，而且在醒来后无法发再次入睡

多梦

患者自觉整晚的睡眠都在做梦，未能熟睡，甚至觉得自己没有睡着

往往醒来后觉得浑身乏力、疲劳感明显

睡眠时间缩短

通常总时间不足5小时

短期失眠：病程＜1个月

持续性失眠：病程＞1个月

慢性失眠：病程＞6个月

影响因素

疾病因素

多种疾病共存或一些老年退行性病变

关节肌肉的疼痛、被动体位、活动受限、皮肤瘙痒、睡眠呼吸暂停征、严重的心肺疾病等等

行为习惯

不健康的生活习惯

饮酒、睡前过多进食、睡前喝浓茶或咖啡或者睡前过长时间观看容易激动的电视等

环境因素

起居环境的改变很容易影响睡眠

心理因素

心理压力；担心健康；退休后收入减少等

药物因素

多种药物

镇静剂可引起反跳性失眠

抗精神病的药物可能造成静坐不能，有时导致行为紊乱和睡眠障碍

后果

生活质量下降、情绪障碍、社会活动能力下降，对睡眠药物的依赖以及认知功能障碍等

日间功能缺陷，主要由困倦、易激惹、注意力及记忆力下降以及全身乏力等。

睡眠障碍还和多种精神障碍相关联，最多见的是抑郁和焦虑的风险明显增加

治疗

苯二氮卓、非苯二氮卓类以及褪黑激素受体激动剂等

运动平衡的调节

当动毛和静毛均处于自然状态时，细胞膜内外静息电位约-80mV，与毛细胞相接触的神经纤维具有中等频率的持续放电；此时，如果用外力使毛细胞顶部的纤毛由静毛侧倒向动毛侧，细胞膜电位发生去极化达到-60mV，神经纤维放电频率升高：当外力作用使纤毛由动毛侧倒向静毛侧时，细胞膜电位发生超极化，神经纤维放电频率降低

嗅觉及其传导通路

嗅细胞是一种双极神经细胞，胞体呈圆瓶状，短的周围突起膨大形成了嗅结(ohctory knob)，嗅结发出了4~25条短的纤毛伸人到包被鼻腔内表面的黏膜内，称为嗅纤毛

气味化学刺激物到达嗅膜表面后，扩散到覆盖嗅纤毛的嗅黏膜内，与嗅纤毛膜上的受体蛋白结合，通过G-蛋白和膜的效应器酶跨膜信号传递系统，使细胞内cAMP浓度升高，激活了嗅细胞膜上的Na+通道，大量的Na+进入到感受细胞内，引起感受细胞膜去极化，最终导致嗅神经元兴奋并通过嗅神经将冲动传向中枢神经系统

基底神经节对运动的调控

1. 基底神经节与大脑皮层之间的神经回路

基底神经节的新纹状体接受来自大脑皮层广泛区域的兴奋性纤维投射，而其传出纤维从苍白球内侧部发出，经丘脑前腹核和外侧腹核接替后回到大脑皮层的运动前区和前额叶。

2. 黑质-纹状体投射系统

黑质-纹状体多巴胺能纤维末梢释放的多巴胺通过激活D₁受体时可增强直接通路的活动，而通过激活D₂受体时则抑制其传出神经元的活动从而抑制间接通路的作用

帕金森病的病因是双侧黑质病变，多巴胺能神经元变性受损。由于多巴胺可通过D1受体增强直接通路的活动，亦可通过D2受体一直间接通路的活动，所以该递质系统受损时，可引起直接通路活动减弱而间接通路活动增强，使皮层对运动的发动受到抑制，从而出现运动减少和运动缓慢的症状

黑质-纹状体多巴胺递质系统的作用在于抑制纹状体内乙酰胆碱递质的作用，当黑质多巴胺神经元受损后，对纹状体内胆碱能神经元的抑制作用减弱，导致乙酰胆碱递质系统功能亢进，进而影响新纹状体传出神经元的活动而引起一系列症状，因此，黑质多巴胺系统与纹状体乙酰胆碱系统之间的功能失调可能是帕金森病发病的原因之一。

脑神经检查

嗅神经

嗅神经(olfactory nerve)是第1对脑神经

检查前先确定患者是否鼻孔通畅、有无鼻黏膜病变。然后嘱患者闭目，依次检查双侧嗅觉。先压住一侧鼻孔，用患者熟悉的、无刺激性气味的物品(如杏仁、松节油、肉桂油、牙膏、香烟或香皂等)置于另一鼻孔下，让患者辨别嗅到的各种气味。然后，换另一侧鼻子进行测试，注意双侧比较。根据检查结果可判断患者的一侧或双侧嗅觉状态。

嗅觉功能障碍如能排除鼻黏膜病变，常见于同侧嗅神经损害，如嗅沟病变压迫嗅球、嗅束可引起嗅觉丧失。

视神经

视神经optic nerve是第2对脑神经

检查包括视力、视野检查和眼底检查

动眼、滑车、展神经

动眼神经 (oculomotor nerve)、滑车神经(trochlear nerve)、展神经(abducensnerve)分别为第3、4、6对脑神经，共同支配眼球运动，合称眼球运动神经，可同时检查

检查时需注意眼裂外观、眼球运动、瞳孔及对光反射、调节反射等

结果提示

检查中，如发现眼球运动向内、向上及向下活动受限，以及上睑下垂、调节反射消失均提示有动眼神经麻痹。

如眼球向下及向外运动减弱，提示滑车神经有损害

眼球向外转动障碍则为展神经受损

瞳孔反射异常可由动眼神经或视神经受损所致

眼球运动神经的麻痹可出现相应眼外肌的功能障碍导致麻痹性斜视，单侧眼球运动神经的麻痹可导致复视

三叉神经

三叉神经(trigeminal nerve)是第5对脑神经，是混合性神经

感觉神经纤维分布于面部皮肤、眼、鼻、口腔黏膜；运动神经纤维支配咀嚼肌、颞肌和翼状内外肌

检查

面部感觉

嘱患者闭眼，以针刺检查痛觉、棉絮检查触觉和盛有冷或热水的试管检查温度觉。两侧及内外对比，观察患者的感觉反应，同时确定感觉障碍区域。

注意区分周围性与核性感觉障碍，前者为患侧患支(眼支、上颌支、下颌支)分布区各种感觉缺失，后者呈葱皮样感觉障碍

角膜反射

嘱患者睁眼向内侧注视，以捻成细束的棉絮从患者视野外接近并轻触外侧角膜，避免触及睫毛

正常反应为被刺激侧迅速闭眼和对侧也出现眼睑闭合反应

直接与间接角膜反射均消失见于三叉神经病变(传人障碍)；直接反射消失，间接反射存在，见于患侧面神经瘫痪(传出障碍)

运动功能

检查者双手触按患者颞肌、咀嚼肌，嘱患者作咀嚼动作，对比双侧肌力强弱；再嘱患者作张口运动或露齿，以上下门齿中缝为标准，观察张口时下颌有无偏斜

当一侧三叉神经运动纤维受损时，病侧咀嚼肌肌力减弱或出现萎缩，张口时由于翼状肌瘫痪，下颌偏向病侧

面神经

面神经(facial nerve)系第7对脑神经

主要支配面部表情肌和具有舌前2/3味觉功能

检查

运动功能

检查面部表情肌时，首先观察双侧额纹、眼裂、鼻唇沟和口角是否对称。然后，嘱患者作皱额、闭眼、露齿、微笑、鼓腮或吹哨动作。

面神经受损

周围性损害

病侧额纹减少、眼裂增大、鼻唇沟变浅，不能皱额、闭眼，微笑或露齿时口角歪向健侧，鼓腮及吹口哨时病变侧漏气

中枢性损害

由于上半部面肌受双侧皮质运动区的支配，皱额、闭眼无明显影响，只出现病灶对侧下半部面部表情肌的瘫痪

味觉检查

嘱患者伸舌，将少量不同味感的物质(食糖、食盐、醋或奎宁溶液)以棉签涂于一侧舌面测试味觉，患者不能讲话、缩舌和吞咽，用手指指出事先写在纸上的甜、咸、酸或苦四个字之一

先试可疑侧，再试另侧

面神经损害者则舌前2/3味觉丧失

位听神经

是第8对脑神经，包括前庭及耳蜗两种感觉

检查

听力检查

为测定耳蜗神经的功能

前庭功能检查

询问患者有无眩晕、平衡失调，检查有无自发性眼球震颤

通过外耳道灌注冷、热水试验或旋转试验，观察有无前庭功能障碍所致的眼球震颤反应减弱或消失

舌咽、迷走神经

舌咽神经(glossopharyngeal nerve)、迷走神经(vagus nerve)系第9、第10对脑神经，两者在解剖与功能上关系密切，常同时受损

检查

运动

检查时注意患者有无发音嘶哑、带鼻音或完全失音，是否呛咳、有无吞咽困难。

观察患者张口发“啊”音时悬雍垂是否居中，两侧软腭上抬是否一致。

当一侧神经受损时，该侧软腭上抬减弱，悬雍垂偏向健侧；双侧神经麻痹时，悬雍垂虽居中，但双侧软腭上抬受限，甚至完全不能上抬

咽反射

用压舌板轻触左侧或右侧咽后壁，正常者出现咽部肌肉收缩和舌后缩，并有恶心反应，有神经损害者则患侧反射迟钝或消失

感觉

舌后1/3的味觉减退为舌咽神经损害，检查方法同面神经

可用棉签轻触两侧软腭和咽后壁，观察感觉

副神经

第11对脑神经，支配胸锁乳突肌及斜方肌

检查

检查时注意肌肉有无萎缩，嘱患者作耸肩及转头运动时，检查者给予一定的阻力，比较两侧肌力

副神经受损时，向对侧转头及同侧耸肩无力或不能，同侧胸锁乳突肌及斜方肌萎缩

舌下神经

第12对脑神经

检查时嘱患者伸舌，注意观察有无伸舌偏斜、舌肌萎缩及肌束颤动。

单侧舌下神经麻痹时伸舌舌尖偏向病侧，双侧麻痹者则不能伸舌

分支主题

病理反射

概念

PD是一种多发生于中老年期的、缓慢进展的神经系统退行性疾病。其主要病理改变为中脑黑质多巴胺(dopamine，DA)能神经元变性死亡造成纹状体DA含量下降，从而导致震颤、肌肉僵直、运动迟缓与体位不稳等一系列综合征。

分类

帕金森症候群Parkinsonism是一组临床综合征，其中绝大多数（90%）为原发性帕金森病（Parkinson disease，PD），其余由可引起类似PD表现的各种继发性PD综合征、遗传变异性帕金森综合征和帕金森叠加综合征组成

流行病学

种族差异

白人最高，黄种人次之，黑人最低

中国PD的患病率在55岁以上人群为1%

男性的患病率较女性稍高

帕金森病病因学

遗传学因素

5%~20%的PD患者家族成员中至少有1人罹患PD

多个与家族性PD有关的致病基因

1996年，4号染色体q21-23，α-Synuclein

起病早，平均发病年龄为46±13岁；

病情发展快，平均病程不到9年；

伴有非典型症状和体征，如共济失调、锥体外系损害体征和精神症状；

许多病人有不同程度的痴呆；

病理发现典型的中脑黑质DA神经元丧失和角质细胞增生，黑质和蓝斑核团存在大量LB

1998年，常染色体隐性遗传早发性PD家族
6号染色体q25.2-q27，定名为Parkin

Parkin蛋白在泛素降解系统中发挥E3泛素蛋白连接酶的作用，参与以来泛素的蛋白降解过程

突变后导致蛋白酶介导的底物蛋白降解过程缺失，从而导致蛋白毒性聚集

Parkin可能转入细胞核内，在核内发挥调控细胞生长、分化和发育，维持线粒体正常形态，调节氧化应激反应等作用

1998年，2号染色体2P13，Park3

2003年，DJ-1基因

PINK-1、PARK8、LRRK2/dardarin、UCHL1

环境毒素学说

杀虫剂、除草剂、鱼藤酮、锰、三氯乙烯等环境毒物的暴露可以增加患PD的风险

双胞胎研究

遗传易感性

PD可能是由于个体遗传易感性和环境毒素暴露相互作用的结果

帕金森病的发病机制

氧化应激

与脑内其他部位相比，黑质致密部暴露于较高水平的氧化应激状态，在PD患者残存的多巴胺神经元中，可能因代偿作用，使得多巴胺的毒性加速，或MAO-B活性增高，或还原型谷胱甘肽缺乏，导致H2O2不能有效被清除，生产高度毒性的羟自由基。氧化应激与线粒体功能障碍还互为因果，恶性循环。

PD患者黑质神经元死亡的主要因素

DA在氧和水的存在下，受MAO-B作用生成过氧化氢、醛和氨。

过氧化氢可导致毒性自由基增加，诱发氧化应激反应

氧化应激在下列情况下会进一步加剧

DA更新率升高，引起过氧化物的过量产生

谷胱甘肽GSH缺乏，使脑内清除H2O2的能力降低

活性铁离子增加，加速氢氧根例子的形成

PD患者黑质部脂质过氧化和铁离子浓度明显增高，而某些抗氧化剂的水平降低对蛋白质和DNA等产生氧化损伤，导致细胞能量ATP缺乏而变性死亡

兴奋性神经毒性

作为兴奋性氨基酸，谷氨酸主要通过其离子型的NMDA和AMPA受体对DA能神经元产生影响

NMDA受体多数存在于由皮质到纹状体的投射神经元中，而AMPA受体多存在于底丘脑核、苍白球内、外侧部等核团中

兴奋性神经毒性发生的机制

NMDA受体被活化后，引起了广泛的Ca2+内流以及Ca2+在线粒体内快速的堆积，导致线粒体功能丧失

NMDA受体的兴奋还可增加一氧化氮合成酶的活性，增加一氧化氮导致神经细胞的毒性作用

谷氨酸的毒性与引发PD的其他机制，如线粒体DNA缺陷、过多的自由基形成和GSH耗竭等都有关联

线粒体的损伤

PD患者脑中仅在黑质部位存在线粒体呼吸链复合物Ⅰ的活力显著下降，此后发现在PD患者的肌肉和血小板中也存在线粒体呼吸链复合物Ⅰ的下降，但下降的程度较基底节区域轻

毒性物质可以通过抑制线粒体复合物Ⅰ来影响线粒体呼吸链，引起ATP产生减少，最终导致细胞因能量耗竭而死亡

MMP+也可以导致复合物Ⅰ失电子，使其产生过氧化物

多巴胺转运体和囊泡转运体

DA在代谢过程中可以产生自由基等一系列毒性物质，通过 DAT的介导造成了对DA能神经元的损伤

DAT位于神经元的细胞膜上，它可以将毒性物质转运到胞浆中从而对神经元构成损害，而VMAT2可以将位于胞浆中的这些毒性物质转运入囊泡中进而减少这些物质的毒性作用

神经营养因子缺乏

神经元和胶质细胞能够合成、分泌大量的神经营养素，诸如神经生长因子NGF、睫状神经营养因子CNTF、脑源性神经营养因子BDNF和角质细胞源性神经营养因子 GDNF

对于神经元的存活和神经突起的生长具有重要作用

在损伤的情况下，神经营养素可出现上调

免疫功能异常

PD患者免疫激活小胶质细胞

PD患者伴有细胞免疫和体液免疫功能异常。PD病人的CD4+T细胞减少，IL-1水平降低，血清IgM和IgA水平下降。辅助T细胞和B细胞大量减少

单侧纹状体和中脑DA能神经元损伤可诱发免疫反应。其他如神经毒物、代谢紊乱、抗PD药物等也会影响免疫系统功能。

神经肽异常

锥体外系统的神经传递功能除了与DA和胆碱能两大系统有关外，还存在多种肽能神经元的活性

蛋白质异常修饰和错误折叠

因为遗传突变或者环境毒物作用后，alpha突触核蛋白的空间构象异常，导致其异常聚集并产生神经毒性

病理生理

基底节病变可产生功能障碍。它包括运动减少(hypokinesia)和运动过度(hyperkinesia)。如PD主要是造成运动减少的综合征，其特点是启动运动迟缓、随意运动的速度变慢(运动徐缓，bradykinesia)、肌僵直(ragidity)，每秒出现4~5次静止性震颤(tremor)和姿势反射的障碍。与此相反，亨廷顿病(Huntington’s disease，HD)是典型的运动过多性疾病，表现为舞蹈样动作、眼球运动异常、缓慢以及产生不规则的细的协调动作。

帕金森病临床表现

静止性震颤

大多数PD患者的首发症状

常从一侧手部起病，典型者表现为一种“搓丸样”震颤

震颤频率为4~6Hz

随着病情的进展，震颤逐渐波及整个肢体，甚至影响到躯干及头面部

在情绪激动、应激、焦虑时震颤愈发明显。

强烈的意志努力可暂时抑制震颤，但过后反而有加剧的趋势。睡眠或麻痹时完全消失

肌强直

锥体外系的肌强直与锥体系的不同，是促动肌和拮抗肌的肌张力均增高

患者自身的感受是肌肉僵硬感，活动时很费力、沉重和乏力

当患者的关节做被动运动时，如果增高的肌张力始终保持一致，阻力均匀，类似弯曲软铅笔时的感觉，则为“铅管样强直”；如果患者在肌张力增高的同事合并有震颤，则感觉到在均匀的阻力中出现断续的停顿，如齿轮转动，则为“齿轮样强直”