体外诊断产品研发与评价专家共识Ⅰ
2023-12-21 15:23:02 2 举报AI智能生成
体外诊断产品研发与评价专家共识Ⅰ
作者其他创作
大纲/内容
发展趋势
产品定位
预估本产品开发完成并投入市场的时间
预测能否在本产品需求的鼎盛期投入市场
统计产品所在细分领域的市场容量
预测产品上市后 3～5 年的市场状况及发展趋势
1.1.1.1 市场规模
价格
目标客户特征
采购方式
影响市场的因素
分析目标市场上竞争对手市场占有率
1.1.1.2 竞争产品分析
调查国家宏观产业政策
有无地方政府的扶持或者限制
是否纳入医保体系
1.1.1.3 政策分析、物价和医保
1.1.1 市场分析
体外诊断产品在实验室设计的成功，不等于最终量产的成功，要考虑量产并质量稳定状态下的成本才有意义。由于开发、试产、检测、临床试验和产品注册周期比较长，考虑注册完成后的市场情况才有意义。
医学用途
患者群体
预期用户
流行病学的研究
1.1.2 临床需求
法律法规
国家标准
行业标准
标准物质
产品注册技术审查指导原则
1.1.3 适用的法规
新产品立项之初，应对国内外相关或者类似产品的方法学、反应原理、参数、方法学的限制等进行分析
1.1.4 产品性能需求的确定
1.1.5 知识产权管理
1.1.6 战略发展的匹配性
1.1 项目选择
公司在调查临床需求时，不仅要听取行业内权威专家的意见，了解技术先进性的需求，还应该结合公司产品的定位，考虑是否有效地覆盖了整个目标市场的专业人士的需求，以确保上市后产品的应用前景。
需要考虑注册临床试验的可行性，例如，阳性样品的可得性，特殊型别的覆盖率，对照产品的选择。过低的阳性样品率有可能造成临床试验周期过长或者注册失败。请密切关注国家药品监督管理局发布的临床试验豁免目录，研究本项目临床豁免的可能性。拟在中国上市的创新产品需要关注国际上类似产品的上市情况。在国际上尚未获批的创新产品需充分考虑产品注册的复杂性及不确定性。结合专利情况或是否属于国家科技重大专项或国家重点研发计划项目等情况（具体请参见“医疗器械特殊审批程序”和“医疗器械优先审批程序”），可以考虑申请特殊审批或优先审批注册路径。
在制定性能需求时，需结合考虑产品成本、临床需求等，选择适宜的技术。
成本结构
开发投入
营销成本构成
利润率
1.2.1 投资及回报分析
相关领域国内外技术现状及趋势
已上市的类似产品的优缺点
拟开发产品的差异性定位
1.2.2.1 技术现状及技术定位分析
人
机
料
法
环
1.2.2.2 技术能力分析
1.2.2 技术可行性分析
1.2 项目可行性分析
预测开发此产品的投入与产品上市后3～5年的投资回报率
市场分布
竞争态势
开发现状
主要目标客户群
功能性需求
安全性要求
性能参数需求
成本要求
可靠性需求
使用环境需求
产品外观及规格需求
结合调研需求编写产品需求说明书
1.3.1 产品定位
国家产业政策
项目前景
意义和必要性
项目的技术
经济效益分析
项目开发的可行性
1.3.2 立项
项目负责人根据市场调研、技术调研、相关政策法规调研，结合公司现有技术、设备、人员、财力等评估项目开展的可行性，并编制立项文件。经评审决议通过后，该项目正式立项，并保持相关评审记录。
编制产品技术规格说明书
制订项目各阶段计划、任务及项目的风险管理计划
目标
分工/职责
开发周期
开发关键节点
进度安排及所需资源，如人员、设备等。
输出项目计划任务书
设计开发进度跟踪表
1.3.3 策划
1.3 产品立项
项目组召开设计开发输入评审会议，评审通过后，进入下一阶段，并保存相关评审记录。
1 项目选择、可行性分析和立项
2.1.1 产品设计开发策划
第一类
第二类
第三类
2.1.2.1 根据法规分类
原创型产品
改进型产品
技术引进产品
2.1.2.2 按照技术来源分类
2.1.2 产品设计开发分类
（1）研发人员的工资、奖金、津贴、补贴、社会保险费、住房公积金等人工费用及外聘研发人员的劳务费用。
（2）用于产品设计开发过程中的设备、模具、工装等费用。
（3）研发使用的材料、耗材费用。
（4）研发过程中中间产品产生的检验费。
（5）用于研发活动的软件、专利权、非专利技术等无形资产的费用。
（6）研发成果的论证、评审、验收、评估及知识产权的申请费。
（7）通过外包、合作研发等方式，委托其他单位、个人或者与之合作进行研发而支付的费用。
（8）体外诊断产品用于注册报批所需要的费用，包括检验费用，如检验试剂、标准品、仪器、运输、人员差旅等费用；临床试验费用，如测试试剂、对照试剂、参考试剂、仪器、冷链仓储运输、患者标本、伦理审评、启动会、中期讨论会议和结题会等费用；注册费及其他间接费用。
（9）用于研发活动的仪器、设备、房屋等固定资产的折旧费或租赁费，以及相关固定资产的运行维护、维修、计量等费用。
（10）与研发活动直接相关的其他费用，包括燃料和动力费，技术图书资料费、资料翻译费、会议费、差旅费、办公费、培训费、专家咨询费、高新科技研发保险费等。
2.1.3.1 资金要求
（1）成立项目组，明确项目负责人。
（2）专业覆盖，如此专业没有相关人员可以委托给外部人员。
（3）按照进度要求配置人员。
（4）需要考虑测试人员的配备。
（5）在研发关键节点充分考虑相关部门人员的参与，如法规注册人员、质量管理人员等。
2.1.3.2 人员要求
（1）电子产品通用研发设备，包括电烙铁、热风焊机、示波器、万用表、信号发生器、频谱分析仪、数字电桥、信号采集器、逻辑分析仪、仿真器等。
（2）通用安全检测设备，包括耐压测试仪、漏电流测试仪等。
（3）专用设备：电磁兼容性检测设备和环境试验设备。
2.1.3.3 设备要求
2.1.3.4 研发过程的厂房设施
2.1.3 产品设计开发资源、条件要求
使用频率不高且昂贵的研发设备，如电磁兼容检测相关设备、环境试验设备等，可以采用租借或委托检测方式进行，但要注意设备在计量等方面的合规性及被委托方应具有符合国家要求的相应资质。
发过程的厂房设施可参照国家《医疗器械生产质量管理规范 体外诊断试剂现场检查指导原则》等文件的要求。
2.1 产品设计开发
如果目标市场包括其他国家，那么应在研发阶段就考虑目标市场的法律法规要求。
2.2.1 法律法规
2.2.2 技术指导原则
2.2.3 国家标准和行业标准
国际标准物质如美国国家标准局的 SRM 标准物质
英国的 BAS 标准物质
德国的 BAM 标准物质
2.2.4 标准物质
2.2 法律法规、技术指导原则、适用标准和标准物质
在研发起始阶段，应查阅是否有相应的指导原则。如有，则应当遵循；如没有，建议参照类似产品的技术指导原则的相应要求。
通常，执行推荐性标准是产品研发过程中相对简单的路径。
①鉴于以上内容在持续更新中，请查询相关网站发布的内容；②标准物质在使用过程中应考虑到互换性和同质性。
市场环境需求
科学技术发展
企业生产能力
产品的经济效益
可行性调研分析
对产品进行先行试验
专家评审
2.3.1.1 决策阶段
对产品结构、材料、工艺的分析选择
设计、计算及进行必要的试验
完成编（绘）制全部产品图样和设计文件
2.3.1.2 设计阶段
对产品设计开发的图文档
设计文档
工艺文档
样机（品）试制
小批试制
2.3.1.3 试制阶段
进行正确性验证，并对产品的环境适应性、技术可靠性进行检验。
工艺、工装定型，并进行生产制造的阶段。
2.3.1.4 定型生产阶段
2.3.1.5 持续改进阶段
2.3.1 设计开发各阶段简述
续表
各阶段关键输出与评审举例
2.3.2 各阶段关键输出与评审
2.3.3.1 M1 决策阶段（产品策划与立项决策阶段）
2.3.3.2 M2 设计阶段（产品设计与小试开发阶段）
2.3.3.3 M3 试制阶段（产品中试阶段）
2.3.3.4 M4 定型生产阶段（产品确认阶段）
2.3.3.5 M5 持续改进阶段（项目结项阶段）
2.3.3 各阶段任务
2.3.4 产品生命周期管理
2.3 设计开发阶段划分
产品研发关键节点流程
技术路线是对要达到研究目标准备采取的技术手段、具体步骤及解决关键性问题的方法等在内的研究途径。技术路线在叙述研究过程的基础上，采用流程图的方法来说明，具有一目了然的效果。技术路线强调以研发项目为主线，完成项目研究内容的流程、顺序及各项研究内容间的内在联系和步骤。合理的技术路线可保证顺利实现既定目标。技术路线是进行研究的具体操作步骤，应尽可能详尽，每一步骤的关键点要阐述清楚并具有可操作性。
2.4 产品技术路线
（1）产品设计研发过程中确定的技术参数和功能。
（2）相应的法规、国际标准、国家标准及行业标准中适用的内容。
（3）强制性安全标准中适用的要求。
（4）行业共识、团体标准或已上市同类产品的技术要求等文件中的部分适用内容。
医疗器械产品技术要求的依据
测量正确度
检出限
阴性符合率和阳性符合率
精密度
稳定性
定性产品的性能指标应包括但不限于
测量精密度
线性
干扰
分析特异性
定量产品的性能指标应包括但不限于
温度的稳定性和均匀性
吸光度的稳定性和重复性
携带污染率
加样的准确性和重复性
检验项目的精密度
环境试验、电气安全性和电磁兼容性等
体外诊断仪器性能指标应包括但不限于
2.5 指标制定
参阅 2014 年公布的《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第 6 号）编制
2.6 医疗器械说明书和标签
《医疗器械生产企业供应商审核指南》（国家食品药品监督管理总局2015 年第 1 号通告）
2.7.1 原材料采购规程、供应商评价规程
引物
探针
各种酶
脱氧三磷酸核苷（dNTP）
（1）核酸类检测试剂（包括核酸扩增试剂、测序试剂、PCR 杂交试剂、荧光原位杂交试剂等）
天然抗原
重组抗原
单（多）克隆抗体
多肽类生物原料
标记用酶
固相载体（酶标板、微孔板、磁珠）
硝酸纤维素膜等
（2）免疫类检测试剂（包括酶联免疫吸附法、化学发光法、时间分辨荧光法、胶体金法等所用的检测试剂）
抗体
标记荧光素
酶标记的第二抗体
缓冲液
（3）抗体类检测试剂（如流式细胞仪配套用检测试剂、免疫组化类试剂、血型正定型类试剂等）
红细胞
凝胶
玻璃珠
（4）血型及组织配型相关检测试剂（包括血型反定型试剂、不规则抗体筛查试剂、凝聚胺试剂等）
应有明确的来源和菌种号
菌种
动物
培养基
检测血清、检测菌液类试剂
2.7.2 体外诊断试剂原材料
2.7 原材料采购
2.8 设计开发输入
2.9 设计开发输出与评审
2.10.1.1 主要原/辅材料验证
2.10.1.2 采购控制及验证
2.10.1.3 工艺验证
2.10.1.4 分析性能验证
2.10.1.5 稳定性验证
2.10.1.6 临床验证
2.10.1 试剂的验证和评价
体外诊断试剂主要性能依据《临床化学体外诊断试剂（盒）通用技术要求》制定，性能验证需对主要性能如外观、准确度、重复性、精密度、线性、分析灵敏度等进行验证。
2.10.2 设备的验证和评价
2.10 产品验证和评价
2.11.1 风险管理过程
2.11.2 管理职责
2.11.3 人员资格
2.11 风险管理概述
2.12.1 体外诊断产品研发项目中的风险类型
2.12.2 体外诊断产品研发项目不同阶段的风险分析
2.12.3 体外诊断产品研发项目风险管理计划
2.12 风险管理计划
2.13.1 体外诊断产品安全性能
2.13.2 化学、物理和生物学性质
2.13.3 产品结构设计与环境
2.13.4 对非专业用户使用风险的防护
2.13 环境与安全
2 产品的设计开发
最终产品是指完成了全部生产工序的产品。成品检验是必要的生产工序，一批成品经过检验（一天或数天），签发合格证后才能称其为最终产品；不经过检验只能是成品，而不是产品。
诊断试剂的关键原材料在注册审批过程中及批准后企业不能随意变更。如果Ⅲ类体外诊断试剂的主要原材料发生变化，需要重新按照新产品注册；如果Ⅲ类体外诊断试剂的主要原材料供应商发生变化，需要进行许可事项变更（重新进行临床试验）。所以在研发过程中，对选定的关键原材料供应商要进行重点评估，除需要满足产品要求外还要确认其是否有长期稳定的供货能力。
3.1.1 标本调研
3.1.2 原材料筛选
3.1.3 工艺及反应体系、性能研究
3.1.4 稳定性研究
3.1.5 溯源体系研究
3.1 试剂的开发
标本类型的选择，对于性能评估试验和后期注册临床试验方案设计非常重要。
应提供与产品质量最密切相关的原材料的选择与来源、制备过程、质量分析和质量标准等相关研究资料。若主要原材料为企业自己生产，其生产工艺必须相对稳定；如主要原材料来自市场（从其他单位购买），应提供的资料包括：对物料供应商审核的相关资料、购买合同（含价格）、供货方提供的质量标准、出厂检定报告，以及该原材料到货后的质量检验资料。确定原材料的质量控制方式后，输出主要原材料研究资料。各主要原材料筛选之后供应商应相对固定，不得随意发生变更，如需变更，应执行设计变更程序。产品注册后，主要原材料供应商发生变化时，需要重新进行临床试验，申请许可事项变更；主要原材料发生变化时，不能申请变更注册，需按照法规进行新产品注册。
性能评估需要三批试剂的研究资料。如果试剂适用于多个机型，需要在每个适用机型上进行三批试剂的研究。可使用中试成品进行临床样品的测试与比对试验，测试结果可作为临床试验对照试剂/方法的选择依据。
实时稳定性，需要进行连续三批试剂在实际贮存条件下保存至有效期后的研究资料。
如果没有公认的校准品和参考方法，可溯源到企业内部标准品。
3.2.1 部门内审
3.2.2 评审组评审
3.2 产品评审
项目组须在研发小试适当的时候向采购部提出新增供应商评审的需求，确保在产品转生产之前完成供应商评审，确保进入中试生产和正式生产的供应商均为合格供应商。
3.3.1 工艺研究
3.3.2 产品试制
3.3.3 产品试制验证
3.3.4 产品试制评审
3.3 产品试制验证
3.4.1 中试生产
3.4.2.1 中试阶段验证
3.4.2.2 生产阶段
3.4.2.3.1 中试生产问题改进及文件修订归档
3.4.2.3.2 风险管理小结
3.4.2.3.3 中试生产评审
3.4.2.3 成品检验
3.4.2 中试性能验证和确认
相关生产物料如有特殊清洁要求，需要单独进行验证和培训。
企业根据质量体系文件要求的中试流程或者拟定的中试生产方案明确中试生产工作的各个步骤、相关的过程及内容，明确各部门职责。如按研发部、生产部、质量部、采购部等部门进行分工，明确各端口负责人
保留中试三批产品验证的完整记录，以及三批产品生产过程中出现的偏差及处理意见，确保批记录符合医疗器械 GMP 可追溯性要求。中试生产的批次至少为连续生产的三批产品，不应采用时间间隔较长或者跳跃式的不连续生产的批次来完成中试生产工作。如系无菌产品，还须体现器具、设备灭菌程序验证的验证报告；容器干热灭菌验证数据；生产人员无菌工作服的清洁、灭菌记录及无菌生产环境监控数据。
3.4.3 中试阶段验证流程
3.4 产品的验收
3 试剂的开发与验收
研发试制的每批次生产量由各试剂研发部门根据项目自检用量、质检用量、留样量、考察稳定性用量、验证用量等自行确定。项目组须在设计开发的全过程进行风险分析，不断完善产品风险分析、风险评价、风险控制措施及剩余风险评价记录表
4.1.1.1 总体方案设计输入
4.1.1.2 外形设计
4.1.1.3 软件系统设计输入
4.1.1.4 硬件系统设计输入
4.1.1.5 模块方案设计输入
4.1.1 产品方案阶段
4.1.2.1 硬件系统详细设计及评审
4.1.2.2 软件系统详细设计及评审
4.1.2.3 设计工程化
4.1.2.4 制定采购标准并实施采购
4.1.2.5 整机设计及验证
4.1.2 产品原型机阶段
4.1.3.1 模块改进、模具开发
4.1.3.2 模块验证
4.1.3.3 整机改进
4.1.3.4 整机验证
4.1.3 产品定型机阶段
4.1.4 风险管理小结
4.1 设备的开发
4.2.1.1 设计改进
4.2.1.2 原材料采购
4.2.1.3 原材料检验
4.2.1.4 模块装配和调试
4.2.1.5 模块验证
4.2.1 模块验证
4.2.2.1 整机备料
4.2.2.2 整机调试
4.2.2.3 整机验证
4.2.2 整机验收
4.2.3.1 工时定额汇总表
4.2.3.2 其他需要完善的内容
4.2.3 工艺完善
4.2.4.1 关键工序
4.2.4.2 重要工序
4.2.4 关键工序、重要工序的确定
4.2 设备的验收
4.3.1 产品转产前的准备
4.3.2 产品转产前的评估
4.3 设备的转产
4 设备的开发、验收和转产
关于印发创新医疗器械特别审批程序（试行）的通知 食药监械管〔2014〕13 号 2014-02-07 2014-02-07
医疗器械监督管理条例 国务院令第 650 号 2014-03-31 2014-06-01
关于第一类医疗器械备案有关事项的公告 总局公告 2014 年第 26 号 2014-05-30 2014-06-01
关于发布第一类医疗器械产品目录的通告 总局通告 2014 年第 8 号 2014-05-30 2014-05-30
关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告 总局通告 2014 年第 9 号 2014-05-30 2014-05-30
医疗器械注册管理办法 总局令第 4 号 2014-07-30 2014-10-01
医疗器械说明书和标签管理规定 总局令第 6 号 2014-07-30 2014-10-01
关于实施《医疗器械注册管理办法》和《体外
诊断试剂注册管理办法》有关事项的通知 食药监械管〔2014〕144 号 2014-08-01 2014-08-01
关于印发医疗器械检验机构开展医疗器械产品技术要求预评价工作规定的通知 食药监械管〔2014〕192 号 2014-08-21 2014-10-01
关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告 总局通告 2014 年第 43 号 2014-09-05 2014-10-01
关于印发境内第三类和进口医疗器械注册审批操作规范的通知 食药监械管〔2014〕208 号 2014-09-11 2014-10-01
关于印发境内第二类医疗器械注册审批操作规范的通知 食药监械管〔2014〕209 号 2014-09-11 2014-10-01
关于实施第一类医疗器械备案有关事项的通知 食药监办械管〔2014〕174 号 2014-09-15 2014-09-15
关于《医疗器械/体外诊断试剂注册证》编号有关问题的公告 受理服务中心公告第 128 号 2014-11-14 2014-11-14
关于医疗器械（含体外诊断试剂）注册申报有关问题的公告 受理服务中心公告第 129 号 2014-11-25 /
适用的法律法规
适用的技术审评指导原则
适用的国家标准、行业标准
体外诊断试剂产品涉及的标准物质
附录
第一部分 体外诊断产品立项与研发的过程管理
体外诊断产品是一种特殊的医疗器械产品，直接关系到医疗诊断的效率与治疗。我国体外诊断行业市场容量大，发展速度快。但由于行业起步较晚、技术较欧美国家相对落后，以及产品设计开发不规范、项目风险管理不到位等原因制约了我国体外诊断企业的发展，削弱了企业的国际竞争力。我国体外诊断企业不应局限于 YY/T 0316（等同于 ISO 14971）、YY/T 0287（等同于ISO 13485）等医疗器械总体标准，需要针对实际情况研究制定符合体外诊断行业自身发展，提高国际竞争力的适合的、高效的体外诊断项目开发体系、管理方法及标准。
1.1 目的
1.2 范围
1.3 术语的定义与解释
1 引言
2.1.1 上市后再评价的定义
2.1.2 上市后再评价的目的
2.1 上市后再评价的定义和目的
2.2 上市后再评价的重要性
2.3.3.1 上市后监测研究
2.3.3.2 理论研究与数据库研究
2.3.3.3 医疗器械不良事件报告制度
2.3.3.4 基于质量管理体系的检查
2.3 国外医疗器械上市后再评价的历史及现状
2.4.2.1 不良事件报告概况
2.4.2.2 不良事件报告来源
2.4.2.3 不良事件伤害程度统计
2.4.2.4 数据反映的问题
2.4.2 现状及问题
2.4 中国医疗器械上市后再评价的发展
2.5 中国体外诊断产品上市后再评价的现状
2 医疗器械产品上市后再评价概述
3.1.1 体外诊断产品上市后再评价的适用范围
3.1.2 体外诊断产品上市后再评价的特点
3.1 体外诊断产品上市后再评价的适用范围和特点
3.2.1 中国现行体外诊断产品上市后再评价体系的构成
3.2.2.1 体外诊断产品使用单位的职责
3.2.2.2 体外诊断产品持有人（生产企业）的职责
3.2.2.3 体外诊断产品经营企业的职责
3.2.2.4 政府监管机构的职责
3.2.2 上市后再评价的责任主体职责
3.2 体外诊断产品上市后再评价的体系构成
3.3 体外诊断产品上市后再评价的实施机制
3 体外诊断产品上市后再评价体系现状
4.1 上市后主动再评价的定义和重要性
4.2 上市后主动再评价体系的建立
4.3 上市后主动再评价工作的启动
4.4.1 上市后主动再评价的信息和数据收集
4.4.2 上市后主动再评价的数据分析和整理
4.4.3 上市后主动再评价的问题分析与研究
4.4.4 纠正预防措施的制定和实施
4.4.5 国家法规关于上市后主动再评价的相关规定
4.4 上市后主动再评价的实施
4 体外诊断产品上市后主动再评价的实施
5.1 上市后有因再评价的主要环节
5.2.1 不良事件的定义及分类
5.2.2 不良事件上报与处理的重要性
5.2.3 不良事件的鉴别
5.2.4 不良事件的记录
5.2.5 不良事件的核实
5.2.6 个例不良事件的上报与处理
5.2.7 群体不良事件的上报与处理
5.2.8 根本原因分析
5.2.9 采取纠正预防措施和现场安全纠正措施
5.2 不良事件的上报与处理
5.3 定期风险评价报告
5.4 药品监督管理部门责令或直接组织的再评价
5 体外诊断产品上市后有因再评价的实施
6.1.1 上市后第三方再评价的定义和目的
6.1.2 上市后第三方再评价的特点和优势
6.1.3 上市后第三方再评价与其他评价体系的区别
6.1 上市后第三方再评价概述
6.2.1 上市后评价对第三方实验室的要求
6.2.2 上市后第三方再评价运行模式
6.2 上市后第三方再评价的可行性讨论
6.3.1 产品测试的实施和记录
6.3.2 数据分析和结果报告
6.3.3 测试结果上报和发布
6.3 上市后第三方再评价的启动和实施
6 上市后第三方再评价的建议和前景
7 体外诊断产品上市后再评价的展望
第二部分 体外诊断产品上市后再评价
体外诊断产品研发与评价专家共识Ⅰ
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