GMP指南——稳定性研究
2024-04-01 16:36:53 0 举报AI智能生成
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稳定性研究是评估药品在规定储存条件下的质量变化和稳定性能的过程。根据GMP指南，稳定性研究需要包括以下几个方面： 1. 文件类型：稳定性研究计划、稳定性研究报告、稳定性协议等。 2. 核心内容：产品的有效期、储存条件、包装材料对药品稳定性的影响、加速和长期稳定性试验的设计和结果。 3. 修饰语：确保药品在储存期内安全、有效、稳定，为药品的注册和上市提供数据支持。 根据GMP指南，稳定性研究的目的是确保药品在储存期内的质量稳定，为药品的注册和上市提供科学依据。
作者其他创作
大纲/内容
用1批原料药或1批制剂进行；如果试验结果不明确，则应加试2个批次样品
影响因素试验
3批供试品进行
上市前加速和长期试验
药物制剂供试品应是放大试验的产品，其处方与工艺应与大生产一致
供试品来源
与拟上市产品一致
包装要求
方法要求专属、准确、精密、灵敏
稳定性试验中，应重视降解产物的检查
分析方法和物质检查方法
承诺在获得批准后，对最初通过生产验证的3批规模生产的产品仍需进行加速试验和长期稳定性试验
放大试验规模小
对包装在有通透性容器内的药物制剂应当考虑药物的湿敏感性或可能的溶剂损失
基本要求
具有代表性
样品批次的选择
基于对药品性质的认识和对稳定性趋势评价的要求而设置
环境因素敏感的药品，应适当增加考察时间点
稳定性试验考察时间点必须覆盖整个产品的生命周期
考察时间点
试验点的设计
在符合法规要求的情况下尽可能节省资源
目的
保证法规及必需的基本要求
原则
简化设计法包括括号法及矩阵法
简化方案的方法
简化方案设计
在药品贮存期内易于变化，并可能会影响到药品的质量、安全性和有效性的项目
根据药品特点和质量控制的要求，尽量选取能灵敏反映药品稳定性的指标
考察项目的定义
每种规格、每种生产批量药品的考察批次
相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法
检验方法依据、合格标准、容器密封系统的描述
试验间隔时间、贮存条件和检验项目
经过复核和批准的方案
文件
稳定性研究方案设计
25℃±2℃/60%±5%RH
30℃±2℃/65%±5%RH
长期试验（条件任选）
在30℃±2℃/65%±5%RH条件进行，无需开展中间试验
中间试验
40℃±2℃/75%±5%RH
加速试验
含量与初始值相差5%、采用生物或免疫法测定时效价不符合规定、降解产物超出标准限度要求、外观、物理常数、功能试验不符合规定、pH 值不符合规定、12个制剂单位的溶出度或释放度不符合标准规定
原料药的显著变化
标准贮存条件
包装应与拟上市产品的包装一致，应密闭、避光
包装
依据试验研究的目的，从各个阶段按照规定和需求进行
取样
贮存足够量的样品用于稳定性研究，保证涵盖所有稳定性试 验点
样品量
每个条件下的样品应作适当标示，反映出产品的名称、批 号、贮存条件和稳定性研究的初始时间等信息
样品标识
样品的准备
样品应有足够的贮存空间
应按要求进行确认，校正及定期维护，保证处于稳定的状态
样品贮存设备(如恒温恒湿箱)必须进行监控
计算机系统自动监控应实行访问控制，相关人员须接受适当培训
设备应有备用电源或不间断电源
设备贴“不得使用”的警告标识
启动备用设备
启动其他应急措施
有报警系统提示，如果发生控制系统故障失控，必须制定紧急处理措施，并启动偏差调查流程
设备管理
设备要求
考察pH 值、氧、低温、冻融 等因素对药品稳定性的影响
原料药在溶液或混悬液状态时，或在较宽pH值范围探讨pH值与氧及其他条件对药物稳定性的影响
对于创新药物，应对其分解产物的性质进行必要的分析
冷冻保存的原料药物/中间产物/药物制剂，应验证其在多次反复冻融条件下产品质量的变化情况
反复低温或冻融试验对于易发生相分离、黏度减小、沉淀或聚集的药品
挑战性试验贮存条件
特殊贮存条件
样品的贮存
时间偏差范围的设定应基于稳定性试验的目的进行充分风险评估后规定
样品必须按照稳定性试验方案从恒温恒湿箱和其他贮存条件下按要求取出
对于影响因素试验和加速试验条件，一般不推荐早于计划取样时间取出样品
附加于计划外的试验间隔点取样，必须经由责任授权人签字批准，并登记在册，且保证有足够的样品用于余下的稳定性研究
异于室温环境取出的稳定性试验样品，建议存放于标准贮存条件下等待检验，并有明显标示
样品取出后，应作标记，并登记于相应的记录中，进行检验
一般考虑
应准备每年的稳定性试验计划，并得到相应负责人的批准后实施
稳定性计划
每次取出的样品数量必须如实记录
稳定性试验样品记录
样品的取用
稳定性试验样品都需按照试验方案既定的方法进行分析，分析方法经过验证
样品应在标准操作规程中明确规定完成分析的时间， 并在指定时限内完成，以避免试验数据缺乏对取出时间点的代表性
完成分析之前，取出的样品建议在标准放置条件下贮存
实验室对样品的分析应按照相应的操作规程进行
药品保存期内易于变化，并可能会影响到药品 的质量、安全性和有效性的项目，以便客观、全面地反映药品的稳定性
项目选择
模拟多剂量产品实际使用场景对容器内剩余产品的质量影响，根据包装上的说明，当产品装量剩余到规定量时即应该禁止使用
有些药物制剂还应考察临用时配制和使用过程中的稳定性
对药物的配伍稳定性进行研究，为说明书/标签上的配制、贮藏条件和配制或稀释后的使用期限提供依据
拟使用测试所用样品应考虑使用近效期样品进行考察
模拟使用测试
静脉注射剂所用的塑料容器和其他组分必须进行相容性试验
可以选择另外一种材质的塑料(如硬塑料代替软塑料)比较试验
必须进行过滤性检查试验
半渗透性包材包装的注射剂的相容性试验
相容性试验专属用于液体制剂和无菌粉末制剂
除了使用药典中描述的标准萃取溶剂进行试验外，应附加更灵敏、更专属的试验
外观检测非常重要
橡胶塞和塑料组分的相容性试验
证明光照的影响不会引起质量上的不可接受的变化
必须对新原料药和产品进行光照试验的分析
可采用任何输出相似于D65/ID65 发射标准的光源
光源
试验进行时，温度必须加以考虑控制，使得光线的影响可以独立进行评估
试验条件
最初使用未包装的样品试验
如发生不能接受的变化，增加保护，首先以初级包装开始，然后次级包装(即市售包装)
基于试验结果，其包装必须改进和(或)改变配方
制剂产品
必须检测样品的物理特性主要为外观、含量和杂质
制剂产品还包括崩解时限和溶出度试验
必须确定必要的防护方式
参数分析
基于研发阶段对API或制剂产品的经验，对比质量标准做出判断
评估
光学稳定性
无菌以及非无菌药品均可能含有防腐剂以保护制剂不受细菌和真菌污染
在批准的效期结束时，在研发过程中必须确定防腐剂的最低含量
当低于处方中的防腐剂(如乙醇)需求量时，最低限度必须经过微生物挑战试验确认，以确定安全范围 (USP<51>)
建议在效期内的初次、末次时间点及每一年，微生物应与防腐剂含量测定同时进行分析
防腐
在非无菌药品的稳定性试验中，应进行定期核查微生物限度的符合情况
微生物限度
在稳定性试验开始时，应对每批样品进行无菌检查
建议应在每年及效期结束时确认内包装的完整性
这个测试必须有足够的专属性和灵敏度来检测不合格品的缺陷
通过完整性测试被分析放行的样品不能用于无菌试验的替代品
无菌试验
热原和内毒素的检查必须在稳定性试验的开始和适当的时间间隔点进行
大多数的非肠道用药，试验仅需在开始和效期结束即足够
对于以安瓿瓶作为密封系统的制剂，只需在开始进行试验
塑料容器和可旋盖的玻璃容器，至少在开始和结束时试验
热原和内毒素
微生物分析
考察项目的分析试验
样品的分析
实际生产条件下所生产产品的稳定性考察结果，作为确认上市药品稳定性的最终依据
采用实际生产规模的药品继续进行长期试验，对包装、贮存条件和有效期进行进一步的确认
考察变更后药品的稳定性趋势，并与变更前的稳定性研究资料进行对比，以评价变更的合理性
情况说明
在有效期内监控已上市药品的质量，以发现市售包装药品与生产相关的 任何稳定性问题
确保按照经验证的生产工艺 制造的产品质量维持在稳定的趋势
在有效期内监控药品质量
确定药品可以或预期可以在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求，符合用药人员的需求
持续稳定性考察主要针对市售包装药品，但也需兼顾待包装产品
还应当考虑对贮存时间较长的中间产品进行考察
范围
考察批次数和检验频次应当能够获得足够的数据，以供趋势分析
每种规格、每种内包装形式的药品，至少每年应当考察一个批次，除非当年没有生产
重大变更或生产和包装有重大偏差的药品，持续稳定性考察中应当额外增加批次数
重新加工、返工或回收 的批次，也应当考虑列人考察，除非已经过确认和稳定性考察
稳定性报告须定期更新
要求
每种规格、每种生产批量药品的考察批次数
产品介绍，包含包装形式及现有有效期
检验方法依据、合格标准、试验间隔时间
容器密封系统的描述、贮存条件、检验项目（成品标准所有项目
考察方案
持续稳定性考察
特殊类型的稳定性，其报告与试验方案应提交给监管机构
申报注册的3个生产批次样品的长期稳定性数据已涵盖了建议的有效 期或复检期，则认为无需进行批准后的稳定性承诺
递交的资料包含了至少3个生产批次样品的稳定性试验数据，但尚未至有效期或复检期。承诺继续进行研究直到建议的有效期或复检期
递交的资料包含的生产批次样品的稳定性试验数据少于3批，承诺继续续进行现有批次样品的长期稳定性试验直到建议的有效期或复检期，同时补充生产规模批次至少至3批，进行直到建议有效期或复检期的长期试验，制剂进行6个月的加速试验
承诺批次的稳定性试验方案应与申报批次的方案相同
承诺情况
申报注册批次质量在加速试验条件下发生显著变化时，需进行中间条件试验，承诺批次可进行中间条件试验，也可进行加速试验
但如果承诺批次质量在加速试验下发生显著变化，还需进行中间条件试验
注意事项
承诺稳定性试验
至少用一批产品进行指定包装条件下放置时间的研究
至少一批
批次
至少双倍量样品，单独包装
模拟拟定的包装形式
模拟最恶劣的贮存条件/真实的贮存条件
贮藏条件
预期的最长贮存时间点及设计中间点
取样点
结合剂型与药品的特性
关键试验项目
涵盖内容
中间产品放置时间的研究
上市产品的稳定性考察
建立一个高可信度的复验期或有效期，以确保将来在相似条件下生产、包装和贮存的所有批次样品的定量属性在此期间内能符合接受标准的要求
一旦采用一种统计分析方法去评估长期试验的数据，则应采用相同的统计方法对后续稳定性承诺批次的数据进行分析
回归分析是一种评估定量属性稳定性数据和建立复验期或有效期的合适方法
通过确定某一定量考察指标平均值的95%置信限与建议的接受标准(限度)相交的第一时间点来定
随时间降低的考察指标，使用平均值的95%单侧置信限的低侧与接受标准相比较
随时间升高的考察指标，使用平均值的95%单侧置信限的高侧与接收标准相比较
变化方向未知的考察指标，应使用95%置信限的双侧并与接收标准上限和下限进行比较
评估复验期或有效期
方法
统计分析的程序
所有的稳定性试验结果和相关调查均需记录，保证各样品试验点数据的完整准确
数据汇总
应综合影响因素试验、加速试验和长期试验的结果，结合药品在流通过程中可能遇到的情况进行综合分析
选定的贮藏条件应按规范术语描述
一般先根据影响因素试验结果，初步确定包装材料和容器
结合加速试验和长期试验的结果，进一步验证采用的包装材料和容器的合理性
包装材料/容器
综合加速试验和长期试验的结果，进行适当的统计分析得到
最终有效期的确定一般以长期试验的结果来确定
有效期
确定
复验期和有效期可外推至长期试验数据覆盖时间的两倍，但不超过覆盖时间外12个月
长期试验数据的统计学分析适用于确定复验期和有效期
一个或几个因子的变化显著
复验期和有效期不能超出批次、不同因素组合中所得到的最短覆盖时间范围
存在批间或其他因素变异
可针对该因素的不同水平(如不同规格)设定不同的复验期或有效期
变化源于特定因素
可用外推法来设置长期试验数据覆盖范围的复验期或有效期
无明显变化
可以使用长期试验数据进行外推
中间贮存条件无明显变化
不能使用长期试验数据进行外推，复验期或有效期不能长于长期试验数据覆盖时间
建议制定比长期试验数据覆盖时间更短的复验期或有效期
中间贮存条件有明显变化
明显变化
拟贮存于室温的
数据评估原则同拟室温贮存的产品。因其不稳定性，外推效期需谨慎，并且无中间贮存条件
无需进行统计学分析，但需要说明判断依据
复验期和有效期可以外推至长期试验数据覆盖时间的1.5倍
不能超出覆盖时间外6个月
可以外推至长期试验数据覆盖时间的1.5倍
不能超出覆盖时间外3个月
数据能进行统计分析但未进行统计分析/不能进行统计分析但能提供相关支持性数据
复验期和有效期可以外推至长期试验覆盖时间的1.5倍
不得超出覆盖时间外6个月
已做统计分析和有支持性数据支持
拟贮存于冰箱中(2-8℃)的
复验期和有效期应根据长期试验数据来定
缺乏适宜的加速试验条件的情况时，可取一批样品在较高温度(5℃±3℃或 25±5℃)下，并在适当的时间周期内进行试验
拟冷冻(-20℃)贮存的
数据的评估
稳定性研究技术要点
其保持其物理、化学、生物学和微生物学性质的能力
制剂的稳定性
考察原料药、中间产品或制剂的性质在温度、湿度、光线、等条件的影响下随时间变化的规律
为药品的生产、包装、贮存、运输条件和有效 期的确定提供科学依据
通过试验建立药品的有效期，从而保障临床用药的安全有效
稳定性试验的目的
确定药品可以或预期可以在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求
定义
上市前的贮存期限、包装形式、储运条件等的研究至上市后持续稳定性考察
应用范围
上市前研发阶段：产品上市前，应进行全面的稳定性试验，以得到注册所需所有数据
上市后阶段：产品上市后，应进行适当的持续稳定性考察，监测已上市药品的稳定性，以发现市售包装药品与生产相关的稳定性问题
应当对任何超标或超趋势结果进行调查，对确认的超趋势结果企业都应当考虑是否可能对已上市药品造成影响，必要时考虑召回
任何超出标准和超出趋势的结果必须进行调查，并采取相应的措施
应立即书面通知质量保证部，并在尽可能短的时间内完成实验室调查报告
稳定性考察超标/超趋势
如果质量警报包含潜在的召回，则必须按照召回的调查程序进行
可能的召回
必须在质量保证部的领导下，进行全面的产品失败调查，对于已生产或即将生产的批次采取相应的措施
产品失败的调查
在相关质量团队的领导下，对包含所有涉及的操作进行全面的产品 质量评估，并决定应采取的行动，包括召回，以保证现有的和将来批次的产品质量，此评估应在短期之内完成
产品评估
如紧急行动是必需的，相关部门有责任在正式批准的变更流程生效之前去实施变更，所有步骤均应当由记录
紧急变更
非实验室原因的稳定性考察中的超标/超趋势的结果，应通知质量受权人
通知质量受权人
程序
超标/超趋势管理
长期试验
上市前
上市后持续稳定性考察
上市后
稳定性分类
描述稳定性试验的程序和要求，任何偏离均应启动偏差系统进行调查
标准操作规程
应涵盖药品有效期，应经批准后实施
稳定性研究方案
每年年末准备下一年的“年度稳定性考察计划\"，根据实施情况及时补充
稳定性研究计划
根据稳定性试验计划按时取出，并记录于相应的记录中，转移到实验室登记，开展分析
分析记录应及时填写
记录
所选的批次、产品有效期批生产信息包装形式、分析试验和质量标准、试验结果/考察结果、与稳定性试验方案/考察方案的偏差(若适用)、结论、数据表、适当的趋势分析和统计分析适当的统计分析图表
长期稳定性试验和持续稳定性考察应定期报告汇总，建议每年至少以中期报告或数据汇总表的形式报告一次，所有稳定性研究完成后，应出具最终的稳定性报告
报告内容
报告
其回顾期限内从事的所有稳定性研究均需加以描述和评估，对于复验期/有效期的支持结论必须明确定义
年度趋势分析与评估报告
稳定性研究
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