GMP无菌制剂管理概要
2024-04-11 13:41:09 0 举报AI智能生成
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GMP无菌制剂管理概要，作为一份关键的质量控制文件，全面介绍了无菌制剂从原材料到最终产品的整个生产过程的质量保证与控制要求。本概要详细阐述了各个生产阶段的质量标准，包括环境控制、设备验证、清洁消毒、物料管理、人员培训等，以确保药品的无菌性和安全性。同时，文件还强调了对生产过程中可能影响产品质量的关键环节进行严格监控的重要性，如无菌过滤、灌装和封装等。总之，GMP无菌制剂管理概要旨在为无菌制剂的生产提供一个全面的、科学的质量管理框架，确保药品质量和患者安全。
作者其他创作
大纲/内容
欣弗事件
产品设计
了解构成产品的物料与工艺助剂的微生物状况并进行必要控制
对接触产品的表面进行清洁、干燥、消毒和灭菌
对洁净空气进行净化处理，防止空气污染
控制工艺时限
必要时进行过滤
对生产工艺进行微生物控制，防止其增殖
德文波特医院事件
采用经验证的灭菌工艺，并对灭菌的关键参数进行实时监控
防止生产过程中无菌与非无菌产品的混淆
刺五加注射液事件
保持产品的包装密封完整性
人员培训和资质确认
书面规程
放行审核
供应商管理
变更控制
设备的校准、确认
有计划的预防性维护
失效模式分析
预防人为差错
建立包括无菌保证系统在内的质量管理体系
微生物
悬浮粒子
无菌环境的监测
1.采用最终灭菌工艺的无菌保证系统
对接触产品的表面进行清洁、干燥、消毒和灭菌或灭活
良好的无菌工艺设计、操作和无菌工艺模拟，以评估和防止人员和操作带来的污染
过滤，包括以降低微生物负荷为目标的减菌过滤和除菌过滤
采用经验证的除菌过滤工艺，并对关键工艺参数进行监控
防止生产过程中无菌与非无菌物料、产品、设备和工器具的混淆
保持存放容器或系统的密封完整性
2.采用无菌工艺生产的无菌保证系统
国内无菌制剂生产企业存在的问题：无菌工艺未经精心设计、充分验证，未进行有效监督和持续改进。未能通过有效证明产品在生产过程中存放容器或系统的密封完整性。
了解原材料的微生物条件并进行必要控制
对接触产品的表面进行清洁、、消毒或灭活
生产或实验动物房与生产车间严格分开设置，不共用同一建筑
限制与生产无关的人员进入车间
对生产工艺进行污染控制，避免病原微生物在产品中增殖
采用经验证的方法去除或灭活病毒
对疫情进行监控，若发现新的病原微生物，则重新评价现有工艺和方法的适用性和有效性
防止无病原微生物与有病原微生物的物料、产品、设备和工器具的混淆
3.使用来源于动物或人体的原材料生产的无菌保证系统
良好的微生物监测能力和鉴别能力是构建严密无菌保证系统的重要条件之一
无菌保证系统
为确保工艺性能和产品质量而制定的一套对微生物、热源和微粒的控制措施。
分支主题
需要考虑的因素
制定的基本流程
1.车间布局：洁净区洁净级别的划分、洁净区环境表面微生物污染的防控性、人流物流、功能间情况
2.设施：空调系统的设置、监控，空气过滤器的维护和完整性测试，水系统、气体系统、真空系统的确认、监控情况
3.设备：主要工艺设备间的连接情况、设备表面微生物控制的协同性、设备的清洁确认与验证，灭菌设备的验证与监控，灭菌后部件的传递情况，除菌过滤系统的情况
4.预防性维护：阐述相关设施设备预防性维护的计划和操作流程，特别注意在结清区内进行的操作以评估污染引入地 风险
5.环境控制：洁净区域、设备、物料、人员进入的清洁和消毒程序，环境验证和监控
6.人员情况：培训、工作班次和时长、关键区域人员管理、人数控制、更衣、消毒和日常微生物监控
7.供应商和外包服务情况：外购已灭菌物料供应商资质确认和入厂检验，清洁服务供应商和人员管理
8.建立的监控系统，参数设置情况、报警处理、后续数据趋势分析，结果，出现偏差的处理情况
确定生产系统
产品信息：原辅包和中间产品的特性，如是否滋生微生物、密封性检查要求
工艺信息：通过工艺流程图来说明产品的制造工艺流程，需要特别关注工艺中无言风险点的情况，例如：除菌过滤前的微生物水平、灭菌部件的安装、分装过程的操作、环境控制、轧盖过程密封性保障。共线生产需要对比各个工艺流程，逐个分析，以便在风险评估中进行单独或最差状况进行评估，并关注不同产品间的污染和交叉污染风险。
了解产品和工艺信息
在考虑生产系统、产品和工艺的各个要素的基础上，用风险评估的方法识别污染源，确定关键控制点、制定污染控制措施、设定监测指标、位置和频率。可采用已有的风险评估报告，但要确保有产品和环境中微生物、热源和颗粒的控制措施
控制措施的制定，需要通过sop、工艺规程、质量标准等文件落实，并定期回顾确认这些措施的有效性。
需要人员、专业知识、供应商的支持
污染控制策略的制定
污染关键点控制的检测结果和趋势分析
关键质量指标的回顾
对偏差和变更的分析
评估污染控制策略的有效性
责任部门：规定清楚参与部门的职责，有经验的制药微生物专家是制定和实施CCS的主要核心成员之一
生产设施情况
产品信息：无菌产品、有微生物限度要求的原料、商业化产品还是包括临床产品等
生产系统和产品信息
一般微生物：细菌、霉菌、酵母、芽孢、支原体
热源（细菌内毒素）
病毒
微粒
污染控制对象
污染控制策略制定流程
定期评估的内容和频率
污染控制策略的持续改进计划
污染控制策略的持续改进-建立相应的sop
污染控制策略CCS
个体微小
代谢旺盛，具有极其高效的生物化学转化能力
生长繁殖块
适应性强，容易发生变异
分布广，种类多
A、微生物：难以用肉眼看清，需要借助显微镜才能光程到的一切微小生物。
生产过程中，微生物可来自生产环境、公用系统、设备、物料、物品、人员
广义热源：细菌性热源、内源性高分子热源、内源性低分子热源、化学热源
细菌性热源主要是某些微生物的代谢产物、细菌尸体及内毒素。
致热能力最强的是革兰阴性杆菌的细胞壁产物——细菌内毒素，主要化学成分是脂多糖中的类脂A，其次是格兰阳性杆菌，革兰阳性球菌则较弱。霉菌、酵母菌、病毒也能产生热源
热源性质：耐热性、滤过性、水溶性、不挥发性、被吸附性。
B、热源：注入机体后能引起体温异常升高的致热物质。
是指极细小的颗粒——不溶性微粒，粒径小于50μm
可见异物：粒径大于50μm的肉眼可见的微粒
C、微粒
在指定物体、介质或环境中不存在任何活的微生物
D、无菌
仅无菌检验，不能代表整批产品无菌
没有活的微生物的药品
E、无菌药品
设计空间DS：已被证明能保证产品质量的输入变量和工艺参数的多维组合和交互作用的范围
关键质量属性CQA：产品的特性，在适当的范围、限度或分布内，以确保预期的产品质量。
关键工艺参数CPP：波动会影响到产品关键质量属性而应该被检测或控制的工艺参数
控制策略CS：为确保工艺性能和产品质量，基于对产品和工艺的理解而建立的一套有计划的控制，相关参数和特性。
物料属性的控制
产品质量标准
对下游操作或成品质量有影响的单元操作控制
替代成品检验的过程控制或实时放行检验
确认多变量预测模型的监控程序（如定期的全面产品检测）
控制策略
F、质量源于设计QbD的药品研发方法与控制策略
建立控制策略的流程示意图
无菌产品的关键质量属性：无菌性、热源或细菌内毒素、不溶性微粒
背景介绍
1.产品是采用最终灭菌工艺还是无菌生产工艺
2.产品类型、剂型、所需数量，以及供应阶段如临床试验批次或满足上市许可要求的商业化生产批次
3.生产过程是按批次、阶段性生产还是连续生产方式进行
4.具体的工艺过程、所用设备是什么，工艺步骤如何整合形成规定的工艺设计或工艺流程
5.生产阶段的目标终点是什么
6.满足生产控制要求所需自动化程度如何，人员或操作人员如何与工艺过程互动
7.产房设施或公用设施与设备如何结合达到生产控制的目标
8.制剂生产中应进行风险评估的主要风险是什么
9.药品监管机构对既定产品或工艺的具体要求是什么
无菌制剂生产控制策略
1.应围绕对产品、生产工艺、关键质量属性的理解而制定
2.不应用于解释或支持不良设计或实践
3.全面考虑产品的整个生命周期，并在每个阶段（如毒理研究批次、临床试验批次、商业化生产批次的生产）采取控制措施，以满足规定的目标、要求和终点
4.采用基于产品和过程的风险管理的系统方法，保持文件的“持续有效”状态，及时对新发现的风险进行更新
5.如发现严重依赖质量检验作为风险管理或风险降低的情况，应考虑重新评估初始设计的控制策略
6.包括如何管理变更的策略
无菌制剂的质量控制策略
无菌制剂控制策略
重点始终在产品的安全、有效、质量可控
无菌制剂：需要无菌检查的制剂，包括注射剂、眼用制剂、无菌软膏剂
指南宗旨：为无菌制剂生产工艺的设计、生产和质量控制的策略的建立、污染相关风险评估、污染控制策略制定及实施、无菌工艺生产人员的培训和资质确认提供科学思路和实施方法，确保无菌制剂的安全性
尽可能的降低中间产品的微生物和微粒污染，结合最终的灭菌工艺，能更好的确保产品无菌性。如条件允许，无菌制剂的工艺开发尽可能考虑采用最终灭菌工艺。
最终灭菌工艺
原料药和辅料各组分、容器和密封组件首先以适当的方式分别灭菌或除菌，然后组合到一起，在更为严格的生产环境中进行产品的无菌生产操作和容器密封。所有生产工艺都需要经过验证。
无菌生产工艺
生产工艺分类
背景
本指南适用：无菌制剂的生产和质量控制：化学无菌制剂、生物制品：单克隆抗体、细胞治疗产品等
本指南不适用：无菌原料药、中药注射剂、疫苗
范围
生产企业需要基于科学和风险建立完善的无菌保证系统、产品生产和质量控制策略、污染控制策略。从人员培训、无菌制剂生产工艺设计、厂房设施和设备、确认和验证、生产和质量控制、质量管理体系实施、先进制造技术应用各个环节加强管理，以保证产品的无菌性。
1.前言
无菌制剂管理
2.无菌制剂管理概要
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