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中药药剂学药物新剂型

2024-05-17 14:32:28   0  举报

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这是一份关于中药药剂学药物新剂型的思维导图，包含了【包合物】、【固体分散体】、【微囊与微球的技术制备】、【脂质体的制备技术】四大块的知识内容

中医

药剂学

剂型

包合物

脂质体

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大纲/内容

一、包合物

（一）概述

1、定义

一种分子被全部或部分包含于另一种分析的空穴结构内形成的特殊复合物，由主分子和客分子组成

2、特点

①溶解度增大，如难溶性药物前列腺素E 2经包合后溶解度大大提高，可制成注射用粉末

②稳定性提高，盐酸雷尼替丁包合后稳定性提高

③液体药物粉末化，防止挥发性成分挥发，如陈皮挥发油的包合物可粉末化，并防止挥发

④掩盖药物的不良嗅味或味道，如盐酸雷尼替丁制成包合物可掩盖不良嗅味

⑤调节释放速率，硝酸异山梨酯的包合物有明显的缓释性

⑥提高生物利用度，降低药物的毒副作用

3、包合材料

环糊精（CYD）

由6-12个D -葡萄糖分子以1，4-糖苷键连接的环状低聚糖化合物

①为水溶性的非还原性白色结晶性粉末

②结构为中空圆筒形

③空穴开口呈亲水性，内部呈疏水性

④常见的α，β，γ三种，分别由6，7，8个葡萄糖分子构成

⑤对酸不稳定，易发生酸解而破坏圆筒形结构

β-CYD 水溶性较小，易从水中析出结晶，空洞适中，包合性较好，包合方法简单，口服毒性小，易被机体消化吸收

4、药物的要求

①药物分子的原子数＞5

②若有稠环，则稠环数＜5

③药物分子量在100-400之间

④在水中溶解度＜10g /L ，熔点＜250℃

⑤无机药物大多不宜用CYD 包合

5、影响因素

主客分子结构性质

主客分子大小

客分子大小形状与主分子空穴相适应才能获得性质稳定的

客分子极性

CYD空穴结构内为疏水性，因此疏水性或非解离型更易进入而被包合

主客分子比例

由于CYD 提供空穴内径是确定的，通常CYD 与药物按1:1的摩尔比形成分子囊，即包合物

6、制备

①饱和水溶液法

先将β-CYD 制成饱和水溶液，加入客分子药物，搅拌直至成为包合物为止，析出，过滤，洗涤，干燥

②研磨法

β-BYD 先与2-5倍水混合均匀后，再加入药物，充分研磨成糊状物，低温干燥后，洗去未包合物，再干燥

③超声波法

β-BYD 饱和水溶液中加入客分子，混合后用超声波代替搅拌，过滤，洗涤，干燥

④冷冻干燥

药物与包合材料在适宜溶剂中包合，用冷冻干燥法除去溶剂

成品疏松，溶解性好

⑤喷雾干燥

药物与包合材料在适宜溶剂中包合，用喷雾干燥法除去溶剂

7、物相鉴定

①X -射线衍射法

②红外光谱法

③核磁共振谱法

④荧光光度法

⑤热分析法

⑥紫外分光光度法

二、固体分散体

（一）概述

1、定义

固体分散体：指药物高度分散在适宜的载体材料中形成的一种固体分散物

固体分散技术：将药物均匀分散于固体载体的技术

2、意义

①将药物高度分散，从而提高药物溶解能力。②如采用水溶性载体，可制成速释的固体制剂，③用难溶性或肠溶性载体可制成缓释，肠溶性固体分散体

3、特点

优点

①可将难溶性药物高度分散于固体载体中

②大大提高药物的溶出速率，从而提高药物的口服吸收与生物利用度

③可用于油性药物的固体化

④难溶性药物以速释为目的时，可用水溶性材料，如以缓释，肠溶为目的可采用难溶性，肠溶性材料

缺点

①载药量小，往往需要大量载体材料才能达到理想的溶出效果，因此不适用于剂量较大的难溶性药物

②物理稳定性差，固体分散体属于高能不稳定态，高度分散药物有可能自发聚集为晶核，微晶逐渐生长成为晶粒，亚稳态（不定型）可转化为稳定晶型，此过程称为老化

②工业化生产困难，固体分散体往往在高温或大量使用有机溶剂情况下生产，操作过程复杂，影响质量的环节较多

（二）载体

1、常用材料

水溶性材料

聚乙二醇（常用PEG 4000 PEG 6000），聚维酮类，有机酸类（枸橼酸，富马酸），表面活性剂（泊洛沙姆），糖类与多元醇类，聚乙烯醇（PVA），羟丙甲纤维素（HPMC）

难溶性材料

乙基纤维素（EC ）聚丙烯酸树脂类，脂质类（硬脂酸）

肠溶性材料

羟甲乙纤维素（CMEC）

（三）速释原理

1、药物的高度分散性

①药物高度分散在载体中，增加了药物的溶出表面积，从而提高难溶性药物的溶出速率和吸收速率

分散状态不同，溶出速率不同：分子分散体＞无定形分散体＞微晶分散体

2、载体的作用

①提高药物溶解度，表面活性剂类材料增溶能力更强

②抑晶作用，药物和载体分子间由于氢键，络合等作用，使药物晶核形成和生长受到抑制，药物以无定形态存在于载体材料，有利于药物的释放

③保证药物的高度分散

④润湿性，以水溶性载体材料制备固体分散体时，每一个药物微晶均被载体紧密包围，这些水溶性材料的溶解可促进药物与水接触，润湿，有利于药物溶出。

（四）类型

1、溶出方式

速释型

缓释型

肠溶型

2、制备原理

低共熔物

如果将低共熔点比例的难溶性药物与载体材料共熔后迅速冷却固化，就可得到两者超细结晶的物理混合物，即低共熔物

固体溶液

是由药物溶解在熔融的载体中冷却固化而成，溶质主要以分子状态分散于固体载体中，形成均相体系，类似于真溶液的分散性质，因此称为固体溶液

共沉淀物

药物以分子形式不规则地分散在无定形载体材料中形成的一种固体分散体（溶剂蒸发法）

（五）物相鉴定

①溶出速率测定，固体分散体比原药溶出快，

②热分析法，可通过固体分散体中的药物特征吸热峰改变或消失来判断是否形成

③X -衍射法，可通过药物特征衍射峰是否消失来判断

④红外光谱法，根据产生红外吸收峰位移或峰强度改变来判断

⑤核磁共振波谱法，根据图谱中峰的改变来判断

三、微囊与微球的技术制备

（一）含义

微囊和微球的粒径范围在 1-250nm之间，属于微米级

（二）特点

靶向性

缓释或控释

液体药物固体化

掩盖药物不良气味及口味

防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性

提高药物稳定性

減少复方药物的配伍变化

可将活性细胞或活性生物材料包囊

双重抗肿瘤药剂

（三）辅料

囊材与载体材料

天然高分子

明胶

海藻酸盐

阿拉伯胶

壳聚糖

半合成高分子

羧甲基纤维素盐

醋酸纤维素酞酸酯

乙基纤维素

甲基纤维素

羟丙甲纤维素

合成高分子

（四）微囊的制备

1、物理化学法（相分离法）

单凝聚法

含义

将药物分散于高分子囊材的水溶液中，以电解质或强亲水性非电解质为凝聚剂，使囊材凝聚包封于药物表面而形成微囊，再采用适宜的方法使凝聚囊固化，即得不可逆的微囊

在水中成囊，要求作为囊心物的药物难溶于水

制法

囊材与凝聚剂的选择

囊材

明胶

聚乙烯醇（PVA）

甲基纤维素（MC）

邻苯二甲酸醋酸纤维素/醋酸纤维素酞酸酯（CAP）

凝聚剂

强亲水性非电解质：乙醇、丙酮、异丙醇、叔丁醇

强亲水性电解质：硫酸钠、硫酸铵（阴离子起主要作用）

配制囊材溶液

药物混悬或乳化

凝聚成囊

需加凝聚剂

成囊的好坏与成囊的温度、PH、凝聚囊与水相间的界面张力有关

以明胶制备微囊，需滴加少许醋酸，控制pH在3.2-3.8之间

过程可逆

凝胶固化

需加固化剂

以明胶为囊材时，可加入甲醛作交联剂，原理是胺醛缩合反应，最佳pH值为8-9

囊心物在碱性环境中不稳定，可改用戊二醛替代甲醛，在中性介质中交联固化

洗涤和干燥

复凝聚法

含义

利用两种具有相反电荷的高分子材料作为囊材，将囊心物分散（混悬或乳化）在囊材的水溶液中，在一定条件下，相反电荷的高分子材料互相交联后，溶解度降低，自溶液中凝聚析出成囊，适用于难溶性药物的微囊化

在水中成囊，要求作为囊心物的药物难溶于水

制备

囊材

明胶和阿拉伯胶

海藻酸盐和壳聚糖

白蛋白和阿拉伯胶

凝聚成囊

稀醋酸调pH值至明胶的等电点（PH4.5）以下使其带正电（PH4.0-4.5时明胶带的正电荷最多），然后与带负电的阿拉伯胶互相交联，生成络合物，溶解度降低凝聚析出成囊（不需要加凝聚剂）

成囊时温度在50-55°C，囊材浓度2.5-5% 为宜

胶凝固化

先将微囊溶液冷却至30°C，再不断搅拌使之急速冷却至10°C以下，加甲醛（固化剂）进行交联固化，加氢氧化钠调PH8-9，搅拌一段时间来使交联固化完全

溶剂-非溶剂法

在某种聚合物的溶液中，加入一种对该聚合物不可溶的液体（非溶剂），引起相分离而将囊心物包成微囊

2、物理机械法

喷雾干燥法

空气悬浮法

亦称为流化床包衣法

3、化学法

界面缩聚法

在分散相（水相）与连续相（有机相）的界面上发生单体的缩聚反应

囊心物为水溶性，囊材为水不溶性

辐射交联法

（五）质量评价

形态、粒径与粒径分布

药物的含量

载药量与包封率

药物的释放速率

有害有机溶剂残留量

四、脂质体的制备技术

（一）含义

将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微小囊泡，也称为类脂小球、液晶微囊“人工生物膜”

（二）特点

靶向性和淋巴定向性

缓释性

药物包封于脂质体中，使药物在体内缓慢释放，从而延长药物作用时间

细胞亲和性和组织相容性

脂质体结构与生物膜相似

降低药物毒性

提高药物稳定性

脂质体分子大小在胶体分散体系及粗分散体系范围内

（三）组成

以类脂质（胆固醇和磷脂）构成的双分子层为膜材包合而成的微粒

（四）分类

单室脂质体

多室脂质体

大多孔脂质体

（五）理化性质

相变温度

当达到相变温度时，会直接影响脂质体的稳定性

电性

粒径和粒度分布

（六）膜材

磷脂类

胆固醇类

胆固醇具有调节膜流动性的作用，故可称为脂质体“流动性缓冲剂”

（七）制备

薄膜分散法

注入法

逆相蒸发法

超声波分散法

冷冻干燥法

pH梯度法

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