第十六章药物制剂的稳定性

2016-12-03 22:20:21   0  举报

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药物制剂的稳定性是指其在规定的条件下，保持其物理、化学、生物学和微生物学性质的能力。这包括药物的有效性、纯度、颜色、味道、溶解度、pH值等特性。药物制剂的稳定性直接影响到药品的安全性和有效性。因此，药品生产企业需要对药物制剂的稳定性进行严格的控制和监测，以确保药品在生产、储存、运输和使用过程中的稳定性。同时，药品的使用者也需要注意药品的储存条件，避免药品因稳定性降低而影响其疗效。

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大纲/内容

第一节概述

化学稳定性：是指药物的化学变化，如水解、氧化、光解等

物理稳定性：是指物理变化，如固体药物的溶出、晶型变化；溶液的澄清度、
色泽的变化；混悬液的沉降、粒度的变化；乳剂的分层、破裂的变化

微生物学稳定性：是指微生物学变化，如药物的腐败、霉变等

研究目的：考察原料药及其制剂的性质在温度、湿度、光线等条件下随时间的
变化规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供科学依据，
以保障临床用药安全有效

第二节药物稳定性的化学动力学基础

半衰期（half life）：将反应物降解一半所需的时间称为半衰期，记作t1/2

十分之一衰期：降解10%所需的时间，称为十分之一衰期，记作t0.9，通常
定义为有效期（shelf life）

第三节制剂中药物的化学稳定性

一、制剂中药物的化学降解途径

（一）水解（hydrolysis）

用酯类和酰胺类等药物制备各种制剂时，特别是液体制剂中药物与水直接接触，
固体制剂中含水量较高时，必须首先考虑如何阻止水解反应，以确保药物的稳定性

① 酯类药物的水解、② 酰胺类药物的水解、③ 其它药物的水解

（二）氧化（oxidation）

药物的氧化经常是自动氧化（autoxidation）反应，即在大气中氧的作
用下缓慢进行氧化

氧化过程与药物的化学结构有关；效价降低，变色或沉淀

① 酚类药物、② 烯醇类药物、③ 其它类药物

（三）光降解（photodegradation）

指药物受光线（辐射）作用使分子活化而产生分解的反应

光能激发氧化反应，加速药物分解，其速度与系统的温度无关

（四）其它反应

1.异构化（isomerization）

①光学异构化（optical isomerization）：
外消旋化作用（racemization）、差向异构化作用（epimerization）

2.几何异构化（geometric isomerization）：聚合、脱羧、脱水、
与其它药物或辅料的作用

二、影响制剂中药物降解的因素及增
加稳定性方法

（一）处方因素对制剂中药物
稳定性的影响及增加稳定性方法

①pH值的影响、② 广义酸碱催化的影响、③ 溶剂的影响、
④ 离子强度的影响、⑤ 表面活性剂的影响、⑥ 处方中基质或赋形剂的影响

（二）外界因素对制剂中药物稳定性的
影响及增加稳定性方法

① 温度的影响、② 光线的影响、③ 空气（氧）的影响、

④ 金属离子的影响、⑤ 湿度和水分的影响、⑥ 包装材料的影响

（三）增加制剂中药物稳定性的其它方法

① 改变药物的结构、② 制成固体制剂
③ 采用粉末直接压片或包衣工艺、④ 制成微囊、微球或包合物

第四节药物及制剂的物理稳定性

（一）药物的物理稳定性：药物的无定形、晶型转变、蒸发

（二）药物制剂的物理稳定性：溶液剂和糖浆剂、混悬剂、乳剂、片剂、栓剂、其它剂型

第五节药物与药物制剂稳定性的试验方法

一、稳定药物的试验方法

（一）影响因素试验

定义：也称强化试验（stress testing），是在高温、高湿、强光的剧烈条件下考察影响稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂工艺的筛选、包装材料的选择、贮存条件的确定等提供依据。同时为加速试验和长期试验应采用的温度和湿度等条件提供依据

高温试验、高湿度试验、强光照射试验

（二）药物稳定性的加速试验研究方法

经典恒温法、t0.9法、活化能估算法、温度系数法（Q10法）、线性变温法

（三）长期试验（long-term testing）

定义是在接近药品的实际贮存条件下进行，是确定有效期和贮存条件的最终依据

二、加速试验（accelerated testing）

定义：是将拟上市包装的样品在超常试验条件下对药物的化学或物理稳定性进行考察，并初步预测样品的长期稳定性

第六节固体药物制剂的稳定性

一、固体药物制剂的稳定性特点

（一）固体药物与固体剂型的稳定性特点：① 固体药物一般分解较慢，需要较长时间和精确的分析方法；
② 固体状态的药物分子相对固定，不像溶液那样可以自由移动和完全混合，因此具有系统的不均匀性，含
量等分析结果很难重现；③ 一些易氧化药物的氧化作用往往限于固体表面，而内部分子被保护起来，以致
表里变化不一

（二）固体药物制剂的降解反应途径：溶剂催化（solvolysis）、氧化、光解、热解反应（pyrolysis）

（三）固体药物分解中的平衡现象

二、固体制剂稳定性实验的特殊要求和特殊方法

水分对固体药物的稳定性影响较大，因此对每个样品必须测定水分，加速实验过程中也要测定

样品必须置于密封容器中，但为了考察包装材料的影响，可以用开口容器与密封容器同时进行，以便比较

对于需要测定药物含量和水分的样品都要分别单次包装

固体剂型的药物含量应尽量均匀，以避免测定结果的分散性

药物颗粒的大小对实验结果也有影响，故样品要用一定规格的筛子过筛，并测定其粒度

实验稳定不宜过高，以60℃以下为宜

注：重点内容用黑体标出（感谢老师观看，不足之处还请不吝赐教）