产品生命周期各阶段的共线生产管理策略
2024-06-14 12:59:11 0 举报AI智能生成
制药行业产品生命周期思维导图
作者其他创作
大纲/内容
主要内容
药品研发阶段药品共线生产质量管理
技术转移阶段药品共线生产质量管理
商业化生产阶段药品共线生产质量管理
上市后监测阶段药品共线生产质量管理
药品共线生产质量管理指南（征求意见稿）
指南希望能解决的问题
将GMP的条款要求落地
提出了基于药理和毒理的计算方法和标准
提出有共性的特殊品种共线应考虑的因素
临床试验用药品与商业化药品共线
中药产品共线
生物制品共线
最终灭菌产品和非最终灭菌产品共线
某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品共线
基因治疗和细胞治疗产品共线
麻醉药品、精神药品和药品类易制毒化学品共线
青霉素类及β-内酰胺结构类等产品共线
目前行业内存在的问题
共线评估过程缺乏科学的数据支持
业产品丰富，但常年不生产的产品较多
临床适应症和药物的毒性等同
缺乏高毒、高活、高致敏药物的定义
艺的设计一般不考虑共线生产的风险
重视硬件条件，相对忽视生产管理
企业共线生产风险评估及共线策略制定要点
遵守法律法规及规范要求
药品上市许可持有人主责原则
生命周期原则
质量风险管理原则
风险控制措施与收益整体平衡原则
高毒高活高致敏产品的共线生产
补充
毒理学关注阈值(TTC)
尽管缺乏化学特异性的毒性数据，但毒理学关注阈值(TTC)是认为风险可被忽略的人类摄入或暴露水平
TTC方法是一种用于估测没有毒性数据或毒性数据有限的化合物的可接受日暴露值的科学方法
该方法最初由FDA为包装迁移物而开发，使用单一阈值1.5ug/天(称为法规阈)
药品生产操作所用的更为具体的TTC方法是由Dolanetal建立的
根据多兰(Dolan)原则，有三类化合物在毒性数据有限或没有毒性数据时可使用 TTC:
可能致癌的化合物(ADE/PDE:1ug/天)
此类化合物致癌可能性应基于体外诱变性数据和/或潜在毒性结构警示进行评估，并采用一种恰当的体内测试进行确认
可能为高活性或高毒性的化合物(ADE/PDE:10ug/天)
此类化合物的数据有限，表明它们可能在非常低的剂量下会产生药理或毒性作用，这些化合物在体外研究中显示出致突变性的证据，但在适当的体内研究中未得到证实，或者在体外研究中为阳性结果的，而体内研究显示阴性
不可能为高活性或高毒性的化合物(ADE/PDE:100ug/天)
此类化合物没有异常毒性或高活性先验证据，不认为其具有诱变性(无警示结构，致突变试验测试为阴性)
MACO
MACO计算的原则是基于HBEL值，计算允许从你的上一个产品带入下一个产品中的残留量
药品研发阶段的共线生产策略
样品
药理
毒理
理化性质
清洁
清洁方法
残留限度
基于HBEL计算
检测方法
设计清洁工艺
技术转移阶段的共线生产策略
技术转移包括：研发到生产，场地转移（老厂到新厂）
技术转移阶段的共线生产风险评估应综合考虑
拟共线生产品种的特性（可参照但不限于）
产品类别(如化学药品、中药制剂、生物制品、药用辅料等)
活性、毒性(如是否具有细胞毒性、治疗窗窄、基因毒性、致癌性等，PDE/ADE值业接触限值(OEL)、毒理学关注阈值(Threshold ofToxicological Concern，TTC)等
致敏性
溶解性
活性微生物
性状(如:颜色、气味、粘度等)
物质状态(如:固态、液态等)
挥发条件
稳定性
共线生产品种的工艺（可参照但不限于）
最终灭菌或无菌生产工艺
采用生物工艺进行生产(生物安全性风险)
生产过程中所用物料的特性(如溶媒特性、生物安全性)
其他
共线生产品种的预定用途（可参照但不限于）
给药途径(如口服、外用、肌肉注射、静脉注射、鞘膜内注射等)
临床适应症
用药禁忌、配伍禁忌或联合用药
用药对象(如老年人、孕妇、儿童)
用药剂量
长期用药(药品在体内是否蓄积并产生毒性)
拟共线品种的厂房，设施共用情况（可参照但不限于）
厂房、空调系统
设备种类、材质
清洁难易程度、清洁方法与清洁验证
设备控制方式及生产能力
暴露情况，包括识别暴露的潜在途径和来源等
特殊品种共线生产应当考虑的因素（根据实际，此处只列举临床和商业化的共线）
临床试验用药与商业化药品共线生产
应当根据临床试验用药品的毒性、药理活性与潜在致敏性等特性进行共线生产可行性的风险评估
包括对共线生产品种的适用人群、给药途径、受试者的风险(如儿童)以及药理毒理等因素(如ADE值，PDE值，TTC值)和清洁后残留物质可接受标准的评价;
同时增加预防交叉污染的措施，进行清洁确认等
同时增加预防交叉污染的措施，进行清洁确认等
同时增加预防交叉污染的措施，进行清洁确认等
临床试验用药品与商业化药品共线生产在进行风险评估时，应当特别考虑以下因素
对于药理毒理学数据不充分的早期临床试验用药品的生产宜使用专用或独立的生产设施设备(如一次性使用技术)
临床试验用药品共线生产不可避免时，根据产品的特性可采用阶段性
生产和清洁确认相结合方式
生产和清洁确认相结合方式
每批临床试验用药品生产后可采用目视并结合擦拭法和淋洗水法进行
清洁效果确认，如出现检测结果超过预定的可接受标准时，可以采用再次清洁或加强型清洁操作，再次取样检测残留物水平，确保残留水平满足预定的可接受标准
清洁效果确认，如出现检测结果超过预定的可接受标准时，可以采用再次清洁或加强型清洁操作，再次取样检测残留物水平，确保残留水平满足预定的可接受标准
设备清洁验证应当考虑的因素
清洁工艺验证方案的制定（此处提醒两个特别的点，具体细节不一一展开）
企业应当至少在产品上市放行前完成清洁工艺验证工作
引入新产品时，要评估现有清洁方法的适用性，也要评估引入新产品对现有清洁验证的影响，如原有清洁方法满足新产品的要求，不需要强制设计一个新的清洁方法。
清洁验证的实施及清洁程序的确认
清洁可接受限度
药品生产阶段的共线生产策略
药品生产阶段产生的污染和交叉污染主要途径包括
残留
影响因素和控制策略
机械转移
影响因素和控制策略
空气传播
影响因素和控制策略
混淆
影响因素和控制策略
在生产中应当针对以上途径进行科学、合理的风险因素分析和采取有效的风险控制措施。
由于混淆通常源自GMP的失效，如人员的低级失误(如未能遵循规程)或系统薄弱环节(如物料标识错误)引起的低技术含量的失效和失控。
加强生产质量管理设计的科学性和符合性。
提高岗位操作人员培训效果及执行力等措施是避免混淆的重要手段
因此在本指南中不再对混淆的影响因素及控制策略进行讨论
已有控制措施的执行评估
应当定期对共线生产风险评估进行回顾，以确保既定的控制措施仍适用
可采取多种方式对已有的控制措施和清洁工艺执行情况进行评估，如可采集洁洁过程中产生的数据，评估CIP设备是否超出清洁工艺控制的范围;
如采用可采集数据较少的人工清洁或设备清洁模式时，可在不通知车间生产人员的情况下，不定期取样抽查清洁效果等方式评估清洁工艺执行情况
应当持续考察清洁工艺的执行情况和清洁工艺稳定性、重现性，及时发现清洁
过程的异常情况，必要时进行偏差调查和纠正并持续改进清洁工艺，确保清洁过程和清洁能力能够避免共线生产产品间交叉污染
过程的异常情况，必要时进行偏差调查和纠正并持续改进清洁工艺，确保清洁过程和清洁能力能够避免共线生产产品间交叉污染
清洁工艺的持续确认可包含但不限于以下方面
周期性回顾或再验证清洁工艺
确定需增加的取样点和检测项目
回顾和清洁工艺相关的偏差和变更
确定并记录清洁工艺验证状态等
药品上市后共线策略发生变化后的考量
投诉
不良反应
MAH
另外
持有人和受托生产企业应当密切关注技术进步和更新的法规要求
及时审核和回顾共线生产策略，并及时地识别新的风险点，
制定适宜的风险控制措施，降低共线生产风险
使污染和交叉污染处于受控状态
充分保护患者和操作员工的健康安全
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