同型半胱氨酸

同型半胱氨酸:回顾性和前瞻性评价

描述：同型半胱氨酸的首次发现到其他重要的多态性变体也被发现，例如叶酸代谢酶亚甲基四氢叶酸还原酶 (MTHFR) 的耐热变体

同型半胱氨酸代谢的基础知识及其影响因素

考虑与同型半胱氨酸代谢受损相关的疾病、病症和状况

讨论了关键进展、未解答的问题、争议和未来的研究方向

目的

介绍

反应发生在所有细胞中

利用甜菜碱作为甲基供体，将同型半胱氨酸转化为蛋氨酸。该反应仅发生在肝脏和肾脏中

1.再甲基化回甲硫氨酸

2.转硫作用分解代谢为半胱氨酸和其他下游代谢物

同型半胱氨酸的代谢

促进同型半胱氨酸分解代谢并减少同型半胱氨酸再甲基化

细胞 SAM 浓度较高时

同型半胱氨酸在蛋氨酸合成中的守恒

细胞 SAM 浓度较低时

SAM 是胱硫醚 β-合酶的变构激活剂和 MTHFR的变构抑制剂

同型半胱氨酸的再甲基化和分解代谢均受到损害，引起高同型半胱氨酸血症

SAM 浓度降低，从而阻碍转硫作用并减少同型半胱氨酸的分解代谢

再甲基化途径的受损

SAM 浓度增加，进而抑制 MTHFR，从而减少再甲基化所需的 5-甲基四氢叶酸的形成，并通过转化为蛋氨酸来抑制同型半胱氨酸的再循环 

转硫作用受损

积累的同型半胱氨酸被转运到血液中

两条途径都受到损害

变构调节

还有研究发现，血红素氧化态、雌激素、甲状腺激素、胰岛素、肾功能不全或衰竭会导致高同型半胱氨酸血症

同型半胱氨酸代谢概述和高同型半胱氨酸血症的原因

在爱尔兰两个智障兄弟姐妹的尿液中检测到氧化二硫。不久之后，疾病的原因被确定为胱硫氨酸β-合成酶活性受损

首次发现

限制蛋氨酸、补充半胱氨酸、给予维生素B6

仔细监测和维持叶酸和维生素B12的状态对于最大限度地将同型半胱氨酸重新甲基化为蛋氨酸

补充甜菜碱

治疗方案

胱硫醚β-合酶缺乏症

Haptocorrin 缺乏症很少见，没有这些患者同型半胱氨酸升高的报道

内因子合成缺陷是由 GIF（胃内因子）基因突变引起的，通常在婴儿期维生素 B12 储备耗尽后出现

转钴胺素缺乏症是一种罕见的常染色体隐性遗传病，由转钴胺素 (TCN2) 基因突变引起

先天性缺陷可能发生在维生素 B12 的吸收和运输及其细胞内递送和代谢中（三种蛋白质参与：haptocorrin、内因子和转钴胺素。）

维生素 B12 吸收、运输和代谢的遗传性疾病

至少发现了 40 种罕见的 MTHFR 基因变异

通过不依赖叶酸和维生素 B12 的途径最大限度地提高同型半胱氨酸向蛋氨酸的转化

从小开始补充大剂量甜菜碱

最大程度地提高残余 MTHFR 活性并促进蛋氨酸合酶活性

补充叶酸和维生素 B12

677 T变异的纯合性发生在10-15%的普通人群中

在MTHFR中更常见的变异，677C- > T取代

亚甲基四氢叶酸还原酶缺乏症

同型半胱氨酸和先天性代谢缺陷

很多研究揭示了血液中相对较少的同型半胱氨酸升高与心血管、脑血管和心血管疾病之间的显着关联

虽然 B 族维生素补充剂可有效降低同型半胱氨酸浓度，但许多干预试验未能显示血管疾病风险的降低

Smith 和 Refsum 认为，首先，必须有证据表明同型半胱氨酸升高或 B 族维生素水平较低，才能证明补充 B 族维生素来降低同型半胱氨酸确实有好处

HOPE-2 试验，在这项研究中，尽管维生素 B 能有效降低血液同型半胱氨酸浓度，但中风风险显着降低，但它并没有影响心血管事件的总数

同型半胱氨酸与血管疾病

高剂量 B 族维生素降低同型半胱氨酸可有效减缓认知能力下降和脑萎缩 ，但这种效果取决于在干预开始时必须存在 B 族维生素缺乏的代谢证据

因为一旦神经退行性疾病进展得太严重，B 族维生素等干预措施可能会无效

VITACOG 研究，在该试验中没有观察到降低同型半胱氨酸的益处

提出：如果补充 B 族维生素确实能减缓或预防与年龄相关的认知能力下降，则很难确定这是否直接归因于同型半胱氨酸降低或一种或多种 B 族维生素的其他一些生化或生理作用

同型半胱氨酸、年龄相关的认知障碍和痴呆

叶酸预防 NTD（神经管缺陷 ，包括无脑畸形、脊柱裂等）的功效已于 1991 年得到 MRC 维生素研究小组的证实

推测同型半胱氨酸升高可能对 NTD 的发病机制有贡献

许多研究还报告说，妊娠早期的同型半胱氨酸血症中度升高与出生体重成反比，并可预测宫内生长迟缓

低维生素 B12 状态也是 NTD 的一个危险因素

神经管缺陷和其他妊娠结局

潜在的维生素 B12 缺乏症得不到治疗，就会发生神经系统变化和永久性神经损伤

叶酸“掩盖”维生素 B12 缺乏症

更具体地说，接触过量叶酸，可能对维生素 B12 水平低或缺乏的人有害。

一些队列研究发现，高叶酸状态与维生素 B12 状态低个体的明显恶化结果相关

维生素B12最终被利用或排除而被消耗，从而加剧血液中同型半胱氨酸

最近的一项假设认为，高剂量叶酸会改变血清中维生素 B12 的活性形式

叶酸摄入过多和维生素 B12 缺乏加剧

最近的少数报告发现 B12 血清水平升高与各种结果（包括总死亡率）之间存在关联

除了摄入过量之外，载体蛋白（转钴胺素和haptocorrin）产量增加或肾脏或肝脏清除率降低也可能导致血清 B12 浓度升高

目前，表明过量 B12 可能有害的证据有限，而且很大程度上是间接的。

高血清钴胺素（“高钴胺血症”）

在健康的神经元中，微管形成“类似铁路”的结构，引导营养物质和其他分子沿着轴突向下移动； tau 支持这些结构。它通常被磷酸化

AD 和其他神经退行性疾病中，它似乎被过度磷酸化。这会导致其聚集成缠结，而这种微管运输系统的破坏会损害神经元功能

Tau 蛋白稳定微管

源自淀粉样前体蛋白 (APP) 裂解的小肽。其生理功能仍不清楚。它在内质网中合成。

同型半胱氨酸还激活一些与内质网应激相关的基因。

发现 Herp 与早老素 1 和 2 相互作用，使得细胞中 Herp 的高表达增加了 Aβ 的产生。

淀粉样斑块

一碳代谢紊乱也可能与 AD 的两个关键特征——淀粉样蛋白斑和 tau 蛋白缠结密切相关。

同型半胱氨酸与认知

当前的问题和争议

同型半胱氨酸的评估也可以作为疾病风险的早期生物标志物，因此有可能进行早期干预，并具有更大的改善或彻底预防的潜力。

建议使用维生素 B12 状态的“组合”指标 ，该指标基于组合两到四个生物标志物（血清总维生素 B12、全转钴胺素、同型半胱氨酸和 MMA）的数学模型。通过结合生物标志物，维生素 B12 状态的评估可以获得特异性和敏感性，从而提高诊断的准确性和精确度

希望评估叶酸和维生素 B12 状态的功能生物标志物也能得到改进

专门测量血液样本中的叶酸（而不是所有形式的叶酸总量）是否可以提供有关健康风险的额外信息

在人体细胞中，叶酸转化为活性叶酸的速度相对较慢 (98)，并且通过补充剂和强化食品接触大量叶酸会导致血液中出现可测量的未代谢叶酸

鉴于目前尚未解决的潜在低 B12/高叶酸相互作用问题（见上文），至少需要考虑维生素 B12 食品强化，尽管需要随机临床试验来充分证明这一点

一碳代谢与冠状病毒复制相关的证据还处于起步阶段，但这种复制需要单个碳单位；病毒“机器”已经进化出自己的甲基转移酶来清除宿主的甲基单位。未来几十年可能会揭示有关同型半胱氨酸和病毒复制的更多见解。

下一个90年：未来会怎样？