GMP无菌制剂清洗和准备
2024-04-11 15:10:10 0 举报AI智能生成
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GMP无菌制剂清洗和准备是一项关键任务，以确保药品的安全性和有效性。本指南详细介绍了无菌制剂的清洗和准备过程，包括清洁验证、消毒、净化和过滤等关键步骤。此外，本指南还强调了员工培训、设备维护和监测的重要性，以确保生产过程的合规性和产品质量。最后，本指南提供了一些最佳实践和建议，以帮助制药公司优化其无菌制剂的生产过程，提高生产效率和产品质量。
作者其他创作
大纲/内容
分支主题
最终灭菌产品
非最终灭菌产品
无菌药品的生产操作环境
包装材料：胶塞、玻璃容器、塑料容器，清洗的主要目的是去除颗粒物、化学活性物质、降低微生物和内毒素的负荷，最终淋洗水是注射用水
背景介绍
胶塞清洗和准备工艺流程示例
具有适宜的硬度、尺寸、形状
胶塞生产商有固定的配方，制成胶塞后进行预清洗，尽量减少着色剂、增塑剂的残留
最大程度避免对药品的吸附
避免向药物中释放任何物质
具有光滑的表面和干净光滑的边缘
极低的脆碎性
无菌制剂使用的胶塞要求
工艺应该稳定可控，工艺经过验证
规定从清洗、灭菌到使用的时间限度
规定允许一次清洗胶塞的最大和最小清洗数量，保证清洗效果
根据sop实施清洗步骤
使用由纯化水或注射用水配成的清洗液（若加入表面活性剂要验证种类，残留）
确定清洗液体积与胶塞数量的配比
经过滤的清洗液通过循环，持续去除其中的颗粒
尽可能降低胶塞键的摩擦，避免胶塞粘连，如采用漂洗
淋洗阶段和最终淋洗的温度建议在70℃以上，以减少微生物和内毒素的荷载
最终淋洗必须用注射用水
进行灭菌（如适用）
清洗要求
胶塞的清洗
胶塞的清洗质量需要进行持续监测
使用二甲基硅油进行硅化，质量需符合要求，并对制剂的安全性、质量或纯度没有不利影响
胶塞的硅化
采用蒸汽灭菌或γ射线灭菌，不建议二次灭菌
最终灭菌产品可不进行胶塞灭菌，但要保内毒和微生物满足工艺要求
非最终灭菌产品胶塞必须灭菌，灭菌工艺需进行验证，灭菌后胶塞应保证压塞顺畅、密封完好、相容性合格
胶塞的灭菌
干燥过程不能对胶塞质量属性带来影响
粉针剂应该注意胶塞含水量对产品的影响，确保胶塞含水达到工艺要求
胶塞的干燥
灭菌工艺中特别注意胶塞的热穿透试验
洗涤操作证明去除内毒素到可接受水平
验证清洗、灭菌到使用的时间限度
表面活性剂的种类、残留（若使用）
胶塞清洗的验证
胶塞和淋洗水的目视检查
清洗灭菌过程关键参数的记录和审核
清洗后待使用胶塞在贮存过程中防止二次污染的措施
清洗后胶塞的存放时间应该小于验证过的存放时间
工艺
清洗程序确认（时间、频次、水温、水量）
胶塞清洗量、细菌内毒素挑战确认（如适用）
清洗剂的残留确认（如适用）
胶塞清洗验证
灭菌温度、时间的确认
最大装载热穿透确认、最小装载热穿透确认（如需要）
微生物挑战试验
胶塞灭菌验证
干燥方式、温度、频次、时间
干燥后胶塞含水量
清洗灭菌后待使用胶塞的不溶性微粒、可见异物、无菌、热源或细菌内毒素的确认
清洗后待使用胶塞的贮存条件和贮存时间的确认
胶塞干燥验证
验证
要点
胶塞的清洗和准备
采用F0值控制标准，确保灭菌工艺符合要求
采用负压真空干燥或热风循环干燥胶塞
自动化程度：高压淋洗系统、精洗、硅化、灭菌、真空干燥、逆转自动出塞程序
温度自动控制、显示及记录
有取样系统
提供安全阀门
带有除菌过滤器的通气阀
控制系统（时间、压力等）
可提供真空系统排除冷空气和干燥后的胶塞
技术要求
主要组件:仪器仪表需校验、并正确标识
胶塞清洗机：可见异物、不溶性微粒符合工艺要求
灭菌温度:需可调，达到灭菌要求
标准灭菌时间F0值达到要求值
温度均一性
灭菌时间：需可调
胶塞干燥：含水量符合工艺要求
数据安全：备份和恢复
设备确认和工艺验证应关注的内容
灭菌室温度
灭菌室压力
运行时间
真空
批号
周期开始时间/日期
F0值
操作员ID
报警
灭菌柜ID
控制系统监控内容
仪表经校验
相关资料经确认（说明书、相关图纸、部件清单等）
安装环境
计算机化系统安装确认、输入输出的确认
管道、水电及部件安装完好
空气过滤器的完整性
安装确认
运行顺畅、无异响等异常情况
PLC界面及点动确认
报警、联锁功能正常，符合技术要求
权限设置符合要求
电子数据和打印条符合要求
运行确认
清洗胶塞批量
胶塞清洗程序
超声波频率（如适用）
水温、水压、气压
硅化程度（如适用）
效果确认：可见异物、不溶性微粒、细菌内毒素
胶塞清洗确认
灭菌温度
灭菌时间
灭菌温度的均一性
干燥温度和时间
干燥后胶塞的含水量
灭菌后胶塞的密封方式
胶塞存放时限
胶塞灭菌确认
性能确认
胶塞清洗机设备的确认
胶塞清洗机
胶塞
微生物污染水平（如适用）
细菌内毒素（如适用）
微粒
化学污染物：用于表面处理后残余的化学物质
清洗工艺需控制的污染物
超声波
通过喷嘴用纯化水或注射用水喷洗容器内外表面
用注射用水喷淋
通入除菌过滤器的压缩空气吹干（必要时）
灭菌或除热源（必要时）
清洗灭菌程序步骤
玻璃容器的清洗
灭菌后的玻璃瓶贮存期限要进行验证
玻璃容器的待灌装
超声频率参数确认（如适用）
水浴、超声波（如适用）维持时间
水浴温度
容器中的喷淋水压（1~3bar）
喷针的型号、喷针插入角度、喷针插入深度
压缩空气压力
通入压缩空气后瓶内残留水量
循环次数
洗瓶速度（瓶的破损率、水压）
洗涤后的可见异物、不溶性微粒、微生物指标、瓶内残余水量
清洗工序的验证
瓶的洁净度观察
灭菌过程的温度、压差以及网带速度的观察与记录
空气及水的过滤器滤芯完整性检查及定时更换
空气及水过滤时的压力控制
工艺要点
清洗、灭菌时间的确认
空气压力及清洗水压力的确认
喷针型号、喷针插入角度和插入程度确认
水温的确认
清洗挑战确认
灭菌设备单向流洁净度确认
热分布和热穿透确认
热源或细菌内毒素的确认
验证要点
要点备忘
西林瓶清洗和准备
循环管水温、水压
注射用水水温水压
清洗槽温度
超声波频率
洗瓶速度
洗瓶机需要控制的参数
缺瓶
出瓶已满
压缩空气压力过低
清洗槽水温过低
循环水压力过低
注射水压力过低
需要的报警程序
相关资料（说明书、相关图纸、部件清单）经确认
安装环境经确认
材质经确认
管道、水电及部件安装完好，管路排水坡度确认或排水顺畅性确认
运行顺畅，无异响等异常情况
各部报警、联锁功能正常，符合技术要求
各权限设置符合要求
电子数据及打印条符合要求
最大运行速度
超声波频率确认（如需要）
清洁能力挑战试验
效果确认：如可见异物、不溶性微粒、细菌内毒素、玻璃瓶残水
洗瓶机的确认
洗瓶机
通过隧道烘箱的瓶子，细菌内毒素至少下降3个对数单位
高效过滤器耐高温：预热段和冷却段不低于100℃，高温灭菌段不低于350℃
出现与安全相关的偏差，立即停止
易维护、操作简单、安全
超范围偏差报警，高温段低于设置温度立即停止传送带传送，故障未排除不启动
。。。。。。。。。
预热段的温度
高温灭菌段的温度
冷却段的温度（如适用）
高效过滤器上下端的压差
各段对洗瓶间的压差
网带速度
需关注的工艺参数
洗瓶机与隧道烘箱、灌装机之间的传感器，监控玻璃瓶超载情况
设备需有紧急按钮，保证在安全位置立即停止运转
当实际温度低于设定温度时，传送带应自动停止
至少提供以下传感器与安全机械装置
相关资料经确认
高效过滤器检漏确认
过滤器出口风速确认
隧道烘箱腔室内的洁净度确认，悬浮粒子确认，冷却段浮游菌的检测
高效过滤器上下端压差确认
灭菌程序的设定：对网带传送速度和高温区温度设定的确认
生产能力的确认
冷却段灭菌程序的确认
冷却段灭菌微生物挑战试验
空载热分布验证
满载热分布的验证
装载热穿透
细菌内毒素挑战试验
权限及电子数据存储、备份、恢复和打印报表的确认
烘干灭菌后可见异物、不溶性微粒的检查（如需要）
确认和验证
隧道烘箱
最后清洗和包装在洁净区进行，建议通过供应商的控制保证铝盖清洁度，减少制剂生产中铝盖的清洗等处理
最终灭菌药品的铝盖处理
无菌轧盖（B级背景下的A级）
洁净轧盖（C级或D级背景下的A级送风）
非最终灭菌药品的铝盖处理
铝盖的清洗和准备
优点
吹洗压力
吹洗时间
吹洗针头在容器中的位置
工艺控制要点
清洗
除静电
灭菌
塑料容器
最终淋洗水应符合清洗验证要求，必要时进行清洗后的在线消毒或灭菌
清洗液残留需经过验证 ，清洗后的器具在单向流下装配或包扎
尽量采用自动化清洗，保证重现性，对参数进行验证
手工清需制定详细的操作规程，人员需培训考核
对手工清洗的效果进行周期性的再验证
清洗方法
清洁工艺的开发以及变更后清洁方法的适用性
器具清洁机的装载方式
清洗步骤和相关参数
微生物负荷、细菌内毒素负荷、化学残留、产品残留
取样方式要进行评估，擦拭取样与淋洗取样向结合，取样点经过评估
考虑生产完成后至清洗开始时限与清洁后清洁状态保持时限
清洗验证关注点
根据验证设定装载的形式和灭菌程序
灭菌后装在密封且经过灭菌的容器中
无菌内包装袋在层流下贮存或转运，在层流下打开最终内包装
包装
塑料、橡胶等材质的用湿热灭菌
不锈钢，玻璃材质的可用干热灭菌或用注射水清洗后湿热灭菌
较大型配制罐、药液储存罐，推荐在线清洗和灭菌，方法经过验证。吹干冷凝水，是系统处于正压，避免外界空气污染
不同工器具的清洁和灭菌
进入C级区，在D/C级区出箱，在通过C级区的气锁室内去除外包装，在C级区待用
进入B级区，在A级单向流或RABS空气保护下出箱或转运，需暂存的话，期限经验证并在有效期内使用
转运
容器、管道及工器具
颗粒与异物大部分来源于胶塞
来源
容器中残留水分对微粒数的影响
颗粒和异物
胶塞拆包后经过清洗和灭菌，需装在密封的容器中，在层流保护下转运或贮存
保存、传递注意避免二次污染
在经过验证的贮存期内使用，尽量缩短贮存时间
保存和传递
物料转移前，首先对物料的包装形式、状态等进行确认
根据物料用途和对产品的影响，确认转移过程的清洁消毒或灭菌方式
对可能产生粒子或隐藏微生物的物料，如木制品、纸箱等，不应转移至洁净区
最大化单向转移流程，避免交叉污染
人流和物流分开，不建议人员更衣和物料转移同时进行
生产区域设置，建议采用梯度降低/增加洁净级别的方式
需转移至B/A级区的物料，建立批准物料转移清单，物料转移过程经过验证，仅允许清单内的物品通过气闸或传递舱
关注物料从洁净区转出的过程，建立物料转出通道。与无菌区相连的物料转出通道，使用后要考虑环境的清洁消毒、自净等方式进行有效控制
物料转移的一般原则
物料转移方式的选择
选择与灭菌方式兼容，尺寸合适的包装袋
无菌物料通过气闸或传递舱，采用消毒方式从非洁净区转移至无菌区，建议至少2层包装（最好为3层包装），以便适应多次跨级别消毒转移过程
转移物品的包装选择策略
采用风险评估的方式，定期对有代表性的物料或外包装进行擦拭取样，避免培养基残留，用于鉴别和监测物料表面微生物种类和负载。
监测结果可及时发现如季节变化或厂房设施泄露等问题，导致表面微生物负荷增加
监测结果还可用于评估转移过程中手工消毒方法的有效性和可靠性，以评估是否需要对消毒过程进行调整。
手工消毒物料转移过程的微生物监测
气闸的设计和转移流程
C/D级物料转移气闸的设计和转移流程举例
物料的去污染方式
实例分析
物料向洁净区的转移
玻璃容器
清洗和准备
2023版GMP无菌制剂
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