是
执行工艺优化，同步起草小试优化报告初稿
工艺：1、对工艺规程、验证方案及批记录进行确认。2、与车间共同执行工艺验证。3、验证结束后，根据稳定性数据，完成杂质谱报告修订与签批。分析：1、工艺验证前完成订入质量标准的方法学验证，质量标准文件升级，并转移（或共同验证）。2、提供留样申请单，工艺验证后进行质量研究/稳定性等研究。3、根据验证批次检测结果，考虑是否升级质量标准。
《XXX小试节点验收审核表》需要提供资料：1、小试工艺总结报告（签批页复印件）2、成品质量标准及检验操作规程（签批页复印件）3、小试3批COA4、杂质谱初稿或杂质传递图5、晶型检测结果/报告6、粒度检测结果/报告7、结构确证检测结果/报告8、工艺原辅料成本核算表
《XXX杂质谱分析报告》（中试阶段）
否
《XXX技术转移方案》
技术转移是否通过
《XXX中试总结报告》
形成验证报告
《XXX小试节点验收审核表》
归档QA
文件修改
车间及设备确认
《XXX技术转移报告》
方案可行性评估
反馈评估结果给公司领导
破坏实验完成
原辅料成本确认
生产质量体系
报告审核人员
形成实验方案
完成前期工艺摸索
请购单及资料要求
《XXX中试节点验收审核表》需要提供资料：1、《XXX中试总结报告》（签批页复印件）2、原辅包、中间产品、成品质量标准及检验操作规程清单（序号、文件名称、编号、生效日期）3、中试批次COA（复印件）4、晶型检测结果/报告（复印件）5、粒度检测结果/报告（复印件）6、杂质谱初稿（需要项目组和部门签字）7、稳定性研究报告签批页或数据及结论（需要项目组和部门签字）8、更新原辅料成本核算表
《XXX项目启动报告》
项目启动
工艺：1、对工艺优化结果进行小试确认，得到3批成品进行全检，并外送晶型、粒度、TGA+DSC检测（B类），对其中任意1批进行结构确证（A类），样品入库。2、进行公斤级放大，确认放大效应是否可控，识别潜在风险，样品入库。分析：1、根据3批成品结果，完成原辅料、中间体及成品质量标准及检验操作规程，进行基毒和亚硝胺类杂质的检测及研究。2、以小试3批样品开展影响因素实验、稳定性研究，进行包材筛选考察。3、开展关键物料的方法学验证和转移、溶解度和清洁验证、对照品标定工作。
项目组和部门签字确认
工艺可行性评估
形成验证方案
进行补充实验
小试工艺摸索
主要文件/里程碑
文件转移
小试节点验收（约半个月）
立项完成
完成小试工艺确认（约1个月）
中试完成（约1个月）
审核人员
该阶段旨在对整个项目的研发过程进行总结，包括小试开发、中试放大、工艺验证的工艺和质量标准变更历程，代表性批次产品的质量汇总等。对于变更内容，提供合理的原因及依据。整个周期约1个月。
工艺：1、提前与生产部门沟通，确认中试车间与设备，形成中试方案草案，联系相关人员召开项目启动会，明确排产计划，执行物料采购、文件转移，并形成会议纪要。2、中试执行以研发部门主导，中试完成后进行会议总结，就存在问题制定解决措施，进一步确定关键工艺参数。3、中试完成后对工艺有调整的部分进行评估，根据风险评估结果补充小试研究。4、确定待转移的生产工艺（生产线、工艺、设备）。5、更新杂质谱报告，签批至部门。分析：1、中试前需完成物料分析方法验证及转移、质量标准转移、清洁分析方法转移。2、提供留样申请单，采用中试样品完成中间体和成品的方法学验证。3、对中试样品进行基毒和亚硝胺类杂质检测、稳定性研究，进一步确定包材。
完成小试工艺优化（约1~2个月）
《XXX小试工艺确认方案》
形成技术转移总结（约2个月）
《XXX中试节点验收审核表》
再研究确认
工艺摸索
参会
小试工艺确认及节点验收
项目组和部门确认
方案优化
执行工艺验证
是否符合要求
工艺改进
归档生产质量体系
项目调研
杂质谱完善
验证节点验收
公斤级放大
交由QA，转移至生产质量体系
形成中试总结（约1个月）
项目组
进行技术转移
不通过
小试确认3批样品全检合格后入库
报告充分性评估
《XXX产品开发报告》
小试总结报告审核
《XXX小试工艺优化方案》
中试节点验收
中试立项申请
项目开发至申报过程监控
《中试生产申请表》需要提供资料：1、中试方案及批记录2、原辅料用量清单3、原辅料MSDS4、新增物料质量标准及检验操作规程5、中间体及成品TGA+DSC数据6、产品药理毒理数据7、中控及成品质量标准及检验操作规程8、工艺安全风险评估报告
项目研发总结
《XXX工艺描述》
工艺：1、根据前期确定的工艺描述，进行工艺步骤和工艺参数的质量风险评估。2、实施DOE，做好实验数据统计与归纳、溯源。3、进行工艺质量风险再评估，确定各工艺参数操作范围和可接受范围，识别关键工艺步骤和关键工艺参数。4、关注工艺的物料守恒，研究杂质的衍生及去除，完善杂质衍生图，对高风险杂质进行制备。分析：1、进行关键物料检测方法的开发、中控及中间体检测方法优化。4、根据工艺确认结果，组会讨论制订关键物料、中控中间体质量标准初稿。5、完成成品的方法优化确认，质量标准草案确认。
研发总结
工艺与设备匹配性确认
补充实验
物料采购
物料采购部门
中试放大
《XXX杂质谱分析报告》
跟检
小试工艺优化
在项目正式启动实验前，项目组根据工艺和质量调研情况，明确项目目标，制定研究计划及人员分工，完成项目启动会及文件签批。整个阶段约历时半个月。工艺：1、进行文献调研，对工艺路线对比分析，识别项目难点。2、提交物料采购、到货接收，起始物料资料收集确认。分析：1、进行药典或厂家质量标准收集汇总。2、药典杂质汇总、询价。
执行小试3批工艺确认，同步起草小试总结报告初稿
在工艺摸索阶段应充分考虑到工艺放大生产可行性、质量研究的难度（在成本可接受的条件下，可从路线设计上规避基毒和亚硝胺），有可靠的成品检测方法，快速确定工艺路线。基于目前车间情况，对工艺与设备匹配性、可操作性进行确认。整个过程历时约1~3个月。工艺：1、确定工艺路线申报步骤（申报策略）、明确API的目标晶型和粒度；确定原辅料、关键物料厂家（与生产部门沟通，优先考虑确定的合格供应商）及ROS，进行专利侵权分析。2、确定初步物料单耗、三废、工艺质量及安全风险点，明确工艺优化方向。3、形成初步杂质形成衍生图。4、进行1批工艺确认批放大，得到合格成品。分析：1、结合杂质分析完成主要的中控及中间体检测方法开发，并经项目组和部门评估确认。
技术转移及工艺验证
该阶段需解决的问题
通过
物料采购确认
《XXX小试工艺确认报告》
原料药研发流程图
原料成品库
产品发展部
委外检测
工艺优化实验设计
评估是否有立项价值
分析方法优化关键物料研究
中试是否达到目的
《XXX验证节点验收审核表》需要提供资料：1、《XXX工艺验证报告》（签批页复印件）2、原辅包、中间体、成品质量标准及检验操作规程清单（序号、文件名称、编号、生效日期）3、工艺验证批次COA（复印件）4、晶型检测结果/报告（复印件）5、粒度检测结果/报告（复印件）6、杂质谱分析报告（签批页复印件）7、结构确证检测结果/报告（复印件）8、方法学验证报告签批页或清单（序号、文件名称、编号、生效日期）9、稳定性研究报告签批页或数据及结论（需要项目组和部门签字）
《中试生产申请表》
《XXX小试工艺优化报告》
基因毒性及亚硝胺杂质确认
需要配合部门
方法验证
项目启动会召开
分析方法开发
中试执行
《XXX验证节点验收审核表》
项目发起
中试前现场确认
