第二十五章：肝的生物化学
2025-11-26 22:17:31 0 举报AI智能生成
生化二十五章：肝的生物化学
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大纲/内容
1.肝在物质代谢中的作用
肝是维持血糖水平相对稳定的重要器官
肝内进行的糖代谢途径
糖异生
肝糖原的合成和分解
糖酵解途径
糖的有氧氧化
磷酸戊糖途径
不同营养状态肝进行的糖代谢
饱食状态
肝糖原合成↑
过多糖转化为脂肪，以VLDL形式输出
空腹状态
肝糖原分解↑
饥饿状态
以糖异生为主
脂肪动员↑→酮体合成↑→节省葡萄糖
肝在脂质代谢中占据中心地位
肝内进行的脂类代谢途径
脂肪酸氧化
脂肪酸的合成及酯化
酮体的生成
胆固醇的合成与转变
脂蛋白与载脂蛋白合成
VLDL、HDL、apoCⅡ
脂蛋白的降解
LDL
肝在脂类代谢各过程中的作用
消化吸收
分泌胆汁，其中胆汁酸为脂类消化吸收所必需
合成
饱食后
合成甘油三酯、胆固醇、磷脂、并以VLDL形式分泌入血
合成酮体的唯一器官
肝内生酮肝外用
合成胆固醇最主要器官
分解
脂肪酸的β氧化分解
肝是降解LDL的主要器官
肝合成胆汁酸是肝降解胆固醇的最重要途径
肝是体内胆固醇的重要排泄器官
运输
合成和分泌VLDL、HDL、apoCⅡ、LCAT
apoCⅡ（载脂蛋白）是毛细血管内皮细胞LPL（脂蛋白脂肪酶）的激活剂
肝合成与分泌LCAT（卵磷脂胆固醇酰基转移酶）将血浆胆固醇酯化
肝的蛋白质合成及分解代谢均非常活跃
在血浆蛋白质代谢的作用
除γ-球蛋白外，几乎所有血浆蛋白均来自于肝
清除血浆蛋白质（清蛋白除外）的重要器官
在氨基酸代谢中的作用
除支链氨基酸（亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸）主要在肌肉组织降解外，所有氨基酸分解（脱氨基、脱羧基、脱硫、转甲基等）和转变的重要器官
清除血氨及胺类，通过鸟氨酸循环将氨合成尿素
肝参与多种维生素和辅酶的代谢
维生素吸收
肝合成分泌胆汁酸促进脂溶性维生素吸收A、E、D、K
维生素储存
VitA、E、K和B12主要储存场所
维生素运输
肝合成分泌视黄醇结合蛋白，VitD结合蛋白
维生素转化
B族维生素→辅酶或辅基的组成成分
胡萝卜→维生素A
维生素PP→辅酶Ⅰ（NA）和辅酶Ⅱ（NAD)
泛酸→CoA
维生素→焦磷酸硫胺素（TPP）
维生素→25-羟维生素等
维生素K是肝参与合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ不可缺少的物质
肝参与多种激素的灭活
定义
多种激素在发挥其调节作用后，主要在肝中代谢转化，从而降低或失去其活性
主要方式
生物转化作用（详见书P462）
图示
肝的生物转化作用
是机体重要的保护机制
生物转化概念
机体将一些内源性或外源性非营养物质进行化学转变，增加其水溶性和极性，使其易于通过胆汁或尿排出，这一过程称为生物转化
对象
内源性物质
体内物质代谢的产物或中间物
胺类、胆红素等
发挥生理作用后有待灭活的各种生物活性物质
激素、神经递质等
特点（详见书P463）
反应连续
类型多样
解毒和致毒的双重性
包括两相反应
第一相
氧化、还原、水解
氧化反应最多见
单加氧酶系是氧化异源物最重要的酶
存在部位
微粒体（滑面内质网）
单加氧酶系组成
NADPH-细胞色素P450还原酶（以FAD为辅基的黄酶）
细胞色素P450（以血红素为辅基的蛋白）
催化的基本反应
催化氧分子中的一个氧原子加到许多脂溶性底物中形成羟化物或环氧化物，另一个氧原子被NADPH还原成水，故该酶又称羟化酶或混合功能氧化酶
解毒致毒双重性
可增加药物或毒物的水溶性而利于排出，
发霉谷物花生等含黄曲霉素,经单加氧酶系作用生成的黄曲霉素2，3环氧化物，可与DNA分子中的鸟嘌呤结合引起DNA突变，成为导致原发性肝癌的重要危险因素
细胞色素P450单加氧酶（CYP）是目前已知底物最广泛的生物转化酶类
单胺氧化酶（MAO)类氧化脂肪族和芳香族胺类
存在部位
肝细胞线粒体
催化的反应
催化胺类物质氧化脱氨基生成相应的醛类
醇脱氢酶与醛脱氢酶将乙醇最终氧化成乙酸
存在部位
胞质
催化的反应
醇脱氢酶（ADH，以为辅基）催化醇类氧化成醛
醛脱氢酶（ALDH）催化醛类生成酸
例子见P466
肝微粒体乙醇氧化系统（MEOS）
MEOS是乙醇-P450加单氧酶，产物乙醛，仅在血中乙醇浓度很高时才被诱导起作用
乙醇诱导MEOS不能使乙醇氧化产生ATP，可增加对氧和NADPH的消耗，催化脂质过氧化产生羟乙基自由基，进一步促进脂质过氧化，引发肝损伤
还原反应
主要依靠硝基还原酶和偶氮还原酶
还原产物
相应胺类
水解反应
主要依靠酯酶、酰胺酶、糖苷酶
水解酯键、酰胺键、糖苷键类化合物
存在部位
肝细胞内质网及胞质
水解完需进一步转化反应才能排出体外
如阿司匹林（乙酰水杨酸）→水解成水杨酸/水解后先氧化成羟基水杨酸→与葡萄糖醛酸的结合转化反应
第二相
结合
结合对象
含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物、激素等
结合物/基团
葡萄糖醛酸（最普遍）、硫酸、乙酰基、谷胱甘肽、甲基及氨基酸等
葡萄糖醛酸结合
糖醛酸代谢途经产生的尿苷二磷酸葡萄糖（UDPG）可由UDPG脱氢酶催化生成尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）
UDPGA是葡萄糖醛酸的活性供体
催化酶
肝内质网的UDP-葡萄糖醛酸基转移酶（UGT）
作用机制
将葡萄糖醛酸基转移到反应底物的羟基、氨基、羧基上形成相应的β-D-葡萄糖醛酸苷
硫酸结合
催化酶
硫酸转移酶（SULT）
活性硫酸供体
3'-磷酸腺苷5'-磷酰硫酸（PAPS）
作用机制
硫酸基转移到类固醇、醇或芳香胺类等，如雌酮与PAPS结合生成硫酸酯而灭活
乙酰化
某些含胺类异源物的重要转化反应
催化酶
硫酸转移酶
供体
乙酰CoA为乙酰基的直接供体
谷胱甘肽结合
是细胞应对亲电子性异源物的重要防御反应
催化酶
谷胱甘肽S转移酶（GST）
甲基化
是代谢内源性化合物的重要反应
甲基供体
S-腺苷甲硫氨酸（SAM）
甘氨酸
主要参与含羧基异源物的结合转化
结合对象
含羧基化合物
影响因素及调节
体内
年龄
新生儿肝生物转化酶系发育不完善，对药物及毒物转化能力弱，易中毒
新生儿高胆红素血症与缺乏葡萄糖醛酸基转移酶有关
性别
女性醇脱氢酶活性高于男性
营养状况
蛋白质摄入可以增加肝细胞整体生物转化酶的活性，提高生物转化效率（详见书P469）
疾病
严重肝病可明显影响生物转化作用
遗传因素
体外
异源物通过诱导或抑制生物转化酶影响生物转化
苯巴比妥可诱导肝UDPGA转移酶的合成，临床上用其增加机体对游离胆红素的结合转化反应，治疗新生儿黄疸
胆汁与胆汁酸的代谢
胆汁可分为肝胆汁和胆囊胆汁
胆汁由肝细胞分泌，进入胆囊后浓缩成为胆囊胆汁
胆汁主要固体成分
胆汁酸盐
胆汁酸分类
按结构分
游离型
胆酸、鹅脱氧胆酸等
结合型
甘氨胆酸、牛磺胆酸等
按来源分
初级
肝细胞中以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及其与甘氨酸或牛磺酸的结合产物
次级
初级胆汁酸在肠菌作用下，第七位α羟基脱氧转变为次级胆汁酸，主要包括脱氧胆酸、石胆酸等
胆汁酸的生理功能
主要促进脂质的消化吸收
溶解和排出胆固醇与胆红素等代谢产物
胆汁酸的代谢及胆汁酸的肠肝循环
初级胆汁酸
在肝内由胆固醇转化而来
关键酶
胆固醇7α-羟化酶
部位
肝细胞的胞液和微粒体中
次级胆汁酸
由肠菌作用生成
大部分胆汁酸
肠肝循环回收入肝
概念
胆汁酸随胆汁排入肠腔后，约95%可经门静脉重吸收入肝，在肝内转变为结合胆汁酸，经胆道再次排入肠腔的过程
胆汁酸代谢异常可导致胆石症
肝细胞损害导致胆汁酸代谢异常
胆汁酸代谢异常导致胆石症
胆色素的代谢与黄疸
胆色素
体内铁卟啉类化合物的主要分解代谢产物
血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶和过氧化物酶等
包括胆绿素、胆红素（橙黄色，胆色素代谢中心）、胆素原、胆素
胆红素
来源
主要是衰老红细胞中血红素的降解
小部分来自造血过程中红细胞的过早破坏
还有少量来自其他各种含血红素蛋白如细胞色素450
生成过程（详见书P474）
血红素加氧酶和胆绿素还原酶催化胆红素的生成
部位
肝、脾、骨髓等单核吞噬细胞微粒体与胞质中
性质
亲脂疏水，对脑具有毒性作用
运输
血液中的胆红素主要与清蛋白结合而运输
运输形式
胆红素-清蛋白复合体
作用
增加胆红素的水溶性，提高血浆对胆红素的运输能力
限制胆红素自由通透各种细胞膜，避免它对组织细胞造成的毒性
竞争结合剂
磺胺药、水杨酸、胆汁酸、脂肪酸等
有黄疸倾向的病人或新生儿生理性黄疸，应慎用以上药物
胆红素在肝细胞中转变为结合胆红素并泌入胆小管
摄取
血中游离胆红素以胆红素-清蛋白复合体的形式运到肝，随即与清蛋白分离，游离胆红素以其亲脂性质，自由通过肝血窦肝细胞膜表面进入肝细胞，其速度取决于清蛋白-胆红素的释放速度和肝细胞对胆红素的处理能力
在胞浆与配体蛋白Y蛋白（主要）或Z蛋白结合
结合（详见P476）
Y蛋白-胆红素和Z蛋白-胆红素在滑面内质网内，通过胆红素-葡萄糖醛酸基转移酶（BUGT）的作用，由UDPGA提供葡萄糖醛酸基，转变为结合胆红素，即葡萄糖醛酸胆红素
分泌
结合胆红素从肝细胞分泌至胆小管，再随胆汁排入肠道
多耐药相关蛋白2（MRP2)是肝细胞向胆小管分泌结合胆红素的转运蛋白
肝细胞向胆小管分泌结合胆红素是一个逆浓度梯度的主动转运过程
是肝脏代谢胆红素的限速步骤
胆红素在肠道内转化为胆素原和胆素
过程
结合胆红素在肠菌作用下脱去葡萄糖醛酸基→游离胆红素，还原→无色胆素原（中胆素原、粪胆素原、d-尿胆素原），氧化→黄褐色胆素（i-尿胆素、粪胆素、d-尿胆素等）
少量胆素原经肠肝循环回收入肝
概念
肠道中有少量的胆素原可被肠粘膜细胞重吸收，经门静脉入肝，其中大部分重吸收的胆素原再随胆汁排入肠道
胆红素升高可导致高胆红素血症与黄疸
血清胆红素水平升高可引起黄疸
黄疸依据病因分为
溶血性黄疸
红细胞在单核-巨噬细胞系统破坏过多，超过肝细胞摄取、结合转化和排泄能力，造成血清游离胆红素浓度过高
肝细胞性黄疸
肝细胞损伤，其摄取、结合转化和排泄胆红素能力降低所致
阻塞性黄疸
胆汁排泄通道受阻，使胆小管和毛细血管内压力增大破裂，胆红素逆流入血，血清胆红素升高
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