第二章 第二节 细胞的信号转导
2020-06-28 10:24:19 1 举报AI智能生成
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生理学 第二章 第二节 细胞的信号转导
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大纲/内容
细胞的信号转导
离子通道型受体介导的信号转导
化学门控通道是一类由配体结合部位和离子通道两部分组成、同时具有受体和离子通道功能的膜蛋白，故称为离子通道型受体或促离型受体
离子通道型受体因其本身即为离子通道，当配体(激动剂)与受体结合时，离子通道开放，细胞膜对特定离子的通透选择性增加，从而引起细胞膜电位的改变，表现出路径简单和速度快的特点
常见的非选择性阳离子通道受体
烟碱(N)型乙酰胆碱(ACh)受体(nAChR)
如骨骼肌终板膜中的N2型ACh受体阳离子通道[2011N2]
促离子型谷氨酸受体(iGluR)
氯通道受体
甘氨酸受体(GlyR)
γ-氨基丁酸A受体(GABAAR)
如神经元膜上的GABAAR被递质激活后，氯通道开放而引起Cl-内流，使膜电位变得更负，导致神经元兴奋性降低而产生抑制
尽管电压门控通道和机械门控通道不称为受体，但它们也能将接受的物理刺激信号转换成细胞膜电位变化，具有与化学门控通道类似的“促离子型”信号转导功能，故也可归入离子通道型受体介导的信号转导中
G蛋白耦联受体介导的信号转导
是指被配体激活后，作用于与之耦联的G蛋白，再引发一系列以信号蛋白为主的级联反应而完成跨膜信号转导的一类受体
G蛋白耦联受体既无通道结构，也无酶活性，它所触发的信号蛋白之间的相互作用主要是一系列的生物化学反应过程，故也称为促代谢型受体
G蛋白耦联受体介导的信号转导所涉及的信号分子
信号蛋白
G蛋白耦联受体
激活这类受体的配体
儿茶酚胺、5-羟色胺、乙酰胆碱[2014N151]、氨基酸类神经递质
几乎所有的多肽和蛋白质类神经递质和(或)激素(钠尿肽家族除外)
光子、嗅质和味质
这类受体在结构上均由形成7个跨膜区段的单条多肽链构成(故又称7次跨膜受体)
G蛋白耦联受体被配体激活后，通过改变分子构象而结合并激活G蛋白，再通过一系列级联反应将信号传递至下游的最终效应靶标，不仅可调节离子通道活动，还可以调节细胞的生长、代谢、细胞骨架结构以及通过改变转录因子的活性而调控基因表达等活动
G蛋白
是鸟苷酸结合蛋白的简称，是G蛋白耦联受体联系胞内信号通路的关键膜蛋白
G蛋白存在于细胞膜的内侧面，通常指由α、β和γ三个亚单位构成的异三聚体G蛋白
α亚单位
G蛋白主要的功能亚单位，既有结合GTP或GDP的能力，又具有GTP酶活性
β和γ亚单位
通常形成功能复合体发挥作用
体内还存在小G蛋白和转录因子两类G蛋白，但它们一般不直接受G蛋白耦联受体的激活
G蛋白的分子构象依其结合的鸟苷酸不同而异，与GDP结合为G蛋白三聚体-GDP复合物呈失活态，与GTP结合则为激活态
G蛋白在失活态和激活态两种构象之间进行相互变换，便发挥了信号转导的分子开关作用，即激活态G蛋白导通、失活态G蛋白中断信号的转导
G蛋白效应器
是指G蛋白直接作用的靶标，包括效应器酶、膜离子通道以及膜转运蛋白等
主要的效应器酶
腺苷酸环化酶(AC)
磷脂酶C(PLC)
磷脂酶A2(PLA2)
磷酸二酯酶(PDE)
效应器酶的作用是催化生成(或分解)第二信使物质
激活态G蛋白的α亚单位或复合体不仅能直接门控离子通道，也可调节离子通道的活性，说明离子通道也可直接成为G蛋白效应器，并表明G蛋白耦联受体与离子通道型受体各自介导的信号转导通路之间具有交互性
蛋白激酶
是一类将ATP分子上的磷酸基团转移到底物蛋白，而产生蛋白磷酸化的酶类
被磷酸化的蛋白质底物一方面可发生带电特性改变，另一方面可发生构象改变，导致其生物学特性发生变化
若底物蛋白也是一种蛋白激酶，便可触发瀑布样依次磷酸化反应，称为磷酸化级联反应
蛋白激酶引起的磷酸化作用，可通过胞内存在的蛋白磷酸酶使底物蛋白去磷酸化而终止
由第二信使激活的蛋白激酶常称为第二信使依赖性蛋白激酶，如cAMP依赖性蛋白激酶即蛋白激酶A（PKA），Ca2+依赖性蛋白激酶即蛋白激酶C（PKC等）
第二信使
是指激素、神经递质、细胞因子等细胞外信使分子(第一信使)作用于膜受体后产生的细胞内信使分子
通常指由G蛋白激活的效应器酶再分解细胞内底物所产生的小分子物质
cAMP、三磷酸肌醇(IP3 )、二酰甘油( DG)、环-磷酸鸟苷(cGMP)、Ca2+、花生四烯酸(AA)及其代谢产物
第二信使可进一步通过激活蛋白激酶，产生以靶蛋白磷酸化和构象变化为特征的级联反应或调控基因表达，导致细胞功能改变
较离子通道型受体介导的信号转导慢，但作用的空间范围大、信号的逐级放大作用明显
常见的信号转导通路
受体-G蛋白-AC-cAMP-PKA通路[2008N121/2010N2]
Gs
激活态的Gs能激活AC， AC被激活后，其位于胞内侧的催化活性部位，可催化胞质中ATP分解生成cAMP，提高胞质中cAMP的浓度
β-肾上腺素受体、多巴胺D1受体、前列腺素受体、血管升压素V2受体等通过Gs激活AC，加速cAMP的产生
Gi
激活态的Gi则抑制AC的活性，降低胞质中cAMP的浓度
肾上腺素受体、5-HT1受体、多巴胺D2受体等激活Gi并抑制AC，减少胞内cAMP产生
与AC作用相反的cAMP磷酸二酯酶(PDE)，可催化cAMP生成5'-AMP，进而减弱或终止cAMP的信使分子作用
cAMP作为第二信使分子，其大多数信号转导功能都是通过激活cAMP依赖的PKA而完成的
PKA以丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶方式，将ATP分子的磷酸根转移到底物蛋白的丝氨酸/苏氨酸残基上(磷酸化反应)，而磷酸根所带的高密度电荷能引起底物蛋白构象改变，进而使酶的活性、通道的活动状态、受体的反应性和转录因子的活性发生改变
在肝细胞激活磷酸化酶激酶而促进肝糖原分解
在心肌细胞使钙通道磷酸化而增强心肌收缩
在脑内海马的锥体神经元抑制Ca2+激活的钾通道而产生去极化
在细胞核内则可通过cAMP反应元件结合蛋白、cAMP反应元件调节子和活化转录因子-1 等介导和调节靶基因的表达，生成新的蛋白质，进而改变细胞的功能
cAMP还可通过cAMP激活的交换蛋白，激活Ras相关蛋白介导的非cAMP-PKA通路，调节细胞的功能
cAMP还可直接作用于膜离子通道而产生信号转导作用
受体-G蛋白-PLC-IP3-Ca2+和DG-PKC通路[2008N122/2012N21]
PLC被G蛋白激活后分解PIP2为IP3和DG[2008N122]
IP3
是小分子水溶性物质，扩散入细胞质后激活内质网或肌质网等非线粒体Ca2+库膜中的IP3受体，后者作为化学门控的钙释放通道引起胞内Ca2+库释放Ca2+，升高胞质中Ca2+浓度，进而启动Ca2+信号系统
可被IP3磷酸单脂酶降解而消除
DG
属于脂溶性物质，生成后与Ca2+和膜中的磷脂酰丝氨酸一起，在膜的内侧面结合并特异地激活胞质中的PKC，PKC再进一步磷酸化下游功能蛋白而改变生理功能
DG在PLA2等作用下降解而终止其第二信使作用
经PLA2降解的产物，如花生四烯酸又可激活PKC，而花生四烯酸的代谢产物如前列腺素、白三烯等又能进一步发挥信使分子的作用
Ca2+信号系统
作为带电离子可影响膜电位而直接改变细胞的功能
作为第二信使，通过与胞内多种底物蛋白相结合而发挥作用，参与多种胞内信号转导过程
在细胞内能与CaM形成Ca2+-CaM复合物，不仅本身具有多种调节功能，还可激活Ca2+-CaM依赖性蛋白激酶、蛋白磷酸酶如钙调磷酸酶等，进而产生广泛的生物效应
酶联型受体介导的信号转导[2015N151]
酶联型受体
是指其本身就具有酶的活性或与酶相结合的膜受体
结构特征是每个受体分子只有单跨膜区段，其胞外结构域含有可结合配体的部位，而胞内结构域则具有酶的活性或能与酶结合的位点
酪氨酸激酶受体和酪氨酸激酶结合型受体
酪氨酸激酶受体（受体酪氨酸激酶，TKR）
特征是胞内结构域具有酪氨酸激酶活性
激活这类受体的配体主要是各种生长因子，包括表皮生长因子、血小板源生长因子、成纤维细胞生长因子、肝细胞生长因子和胰岛素等[2015N151]
酪氨酸激酶结合型受体（TKAR）
本身没有酶的活性，而是在激活后才在胞内侧与胞质中的酪氨酸激酶结合，并使之激活，进而磷酸化下游信号蛋白的酪氨酸残基，产生生物效应
通常激活该类受体的配体是各种生长因子和肽类激素，如促红细胞生成素、干扰素、白细胞介素、生长激素、催乳素和瘦素等
与G蛋白耦联受体相比，酪氨酸激酶受体和酪氨酸激酶结合型受体介导的信号转导通路相对简捷，但产生效应缓慢，因为这类通路要通过胞内多种信号蛋白的级联反应，甚至需要通过对基因表达的调控才能产生生物效应，这些慢效应主要涉及细胞的代谢、生长、增殖、分化和存活等过程
鸟苷酸环化酶（GC）受体
是一种胞外N末端为配体结合域而胞内C末端为GC活性结构域的单跨膜α螺旋分子
激活该受体的配体主要是心房钠尿肽(ANP)和脑钠尿肽(BNP)[2015N151]
当受体被配体激活后，即可通过其GC活性催化胞质中GTP生成cGMP
cGMP作为第二信使可进一步激活cGMP依赖性蛋白激酶G(PKG)
PKG作为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，再将底物蛋白磷酸化而实现信号转导
作为气体信使分子的一氧化氮(NO)，其作用的受体也是一种游离于胞质中的可溶性GC，其被激活后，则通过cGMP-PKG通路产生生物效应，如引起血管平滑肌的舒张反应等
丝氨酸/苏氨酸激酶受体
胞内结构域具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性，如转化生长因子-β (TGF-β)受体等
该受体被激活后再使Smad蛋白的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化而激活，并转位到细胞核中，调控特定蛋白质基因的表达
核受体介导的信号转导
概念
由于胞质受体与配体结合后，一般也要转入核内发挥作用，通常把细胞内的受体统称为核受体
能与核受体结合的配体主要是直接进入胞内的胞外信使分子，通常为小分子脂溶性物质，如类固醇激素等
核受体实质上是激素调控特定蛋白质转录的一大类转录调节因子
分型
Ⅰ型核受体
Ⅱ型核受体
有存在于胞核中的甲状腺激素受体
Ⅲ型核受体
有维甲酸受体等
功能区段
激素结合域
位于受体的C末端，除能与激素结合外，还存在与热休克蛋白(HSP)结合位点、受体二聚体形成所需的片段以及转录激活作用
DNA结合域
存在两个被称为“锌指”的特异氨基酸序列片段，是介导激素-受体复合物与DNA特定部位结合的结构，决定了受体调控作用的特异性，同时也存在受体发生二聚体时分子间的作用位点
转录激活结合域
在N末端，具有转录激活作用
铰链区
处于DNA结合域与激素结合域之间的一段氨基酸序列，主要与核受体的核定位信号有关
分子伴娘
参与胞质中类固醇激素受体活化
如HSP90、HSP70等热休克蛋白
能使受体锚定在胞质中，并遮盖受体的DNA结合域，导致受体不能发挥作用(非DNA结合型受体)
当类固醇激素进入胞质与受体结合形成激素-受体复合物后，核受体便与热休克蛋白解离，核受体域内的核转位信号暴露，激素-受体复合物转位至细胞核内，再以二聚体形式与核内靶基因上HRE结合(DNA结合型受体)，继而调节靶基因转录并表达特定的蛋白质产物，引起细胞功能改变
核受体由非DNA结合型转变为DNA结合型即为核受体的活化
位于核内的核受体，如甲状腺激素受体，则不需要与热休克蛋白结合，在与配体结合前就与靶基因的HRE处于结合状态，但没有转录激活作用，只有在与相应配体结合后，才能激活转录过程
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