医学免疫学
2021-05-03 18:44:34 2 举报AI智能生成
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关于免疫应答的具体内容固有免疫，适应性免疫，参与的分子，细胞及器官等
作者其他创作
大纲/内容
医学免疫学
免疫学概论
诞生与发展
掌握内容
重要概念
人工主动免疫
人工被动免疫
主动免疫和被动免疫的比较
克隆选择学说的内容
免疫的功能和表现
固有免疫和适应性免疫的比较
免疫学的形成，发展和贡献
经验免疫学时期
牛痘
实验免疫学时期
人工主动免疫的建立
人工；病原微生物制备的疫苗；机体主动产生免疫应答
含有抗体的血清或免疫应答产物；获得免疫能力
现代免疫学时期
Burnett克隆选择学说
淋巴细胞克隆；特异性抗原受体；识别特定抗原表位
禁忌克隆——免疫耐受
克隆选择
自身免疫
免疫应答机制的研究
抗体多样性和特异性遗传控制
MHC限制性
细胞因子及其受体研究
固有免疫的识别理论
免疫细胞活化及信号转导的分子机制
现代免疫的概念，研究内容和热点
概念
传统——机体受到病原微生物感染后所获得的对该病原体再次感染的特异性保护能力
新——机体识别“自己”和“非己”，并且能排除“非己”以保持机体内环境稳定的一种生理反应 正常情况下对机体有利，但在某些情况下对机体有害。
免疫三大功能
免疫防御
免疫自稳
免疫监视
免疫学研究的主要内容
基础免疫学
免疫系统组成
免疫应答机制和类型
非特异性免疫
机体在种系发育进化过程中逐渐建立起来的一系列天然防御功能
特点
先天具备
无特异性，作用广泛
初次与抗原接触即能发挥效应
可稳定遗传
同一物种的正常个体差异不大
组成
屏障结构：物理，解剖学，生理/生物屏障
细胞：吞噬细胞，树突样细胞，NK细胞
分子：即组织和体液中的抗微生物物质：补体，溶菌酶，干扰素
特异性免疫
机体出生后经主动免疫或被动免疫方式获得的针对某一抗原的特异性免疫
特异性获得性记忆性可遗传性自限性
分类：根据参与细胞不同
T细胞介导的细胞免疫
B细胞介导的体液免疫
过程
抗原识别阶段
淋巴细胞活化，增殖和分化阶段
效应阶段
免疫系统概述
免疫系统的组成
免疫器官
中枢免疫器官是免疫细胞发生，分化，筛选及成熟的场所
外周免疫器官是成熟淋巴细胞定居和增殖的场所，也是淋巴细胞对外来抗原产生免疫应答的场所
中枢
胸腺
结构和微环境
胸腺小叶：周边部染色较深的皮质，位于中央，染色较浅的髓质
细胞组成：胸腺基质细胞TSC、——胸腺上皮细胞，巨噬细胞，树突状细胞，成纤维细胞胸腺细胞——不成熟的淋巴细胞
经历胸腺选择过程的胸腺细胞逐步发育成成熟T细胞，经由胸腺髓质释放入血，进一步到达外周器官定居和发挥免疫效应
微环境
影响胸腺细胞分化
分泌胸腺激素和细胞因子，诱导胸腺细胞分为成熟T细胞
细胞间相互接触
功能
T细胞分化，成熟场所
具有免疫调节功能
具有屏障作用
血-胸腺屏障，免于机体出生后对相应外界抗原发生耐受。
骨髓
结构
既是造血器官，也是免疫细胞发育的场所
造血多能干细胞所在地
人及哺乳动物B细胞分化，成熟场所
B细胞发生免疫应答场所（尤其是再次免疫应答）
腔上囊（法氏囊（禽类））
禽类B细胞分化，成熟场所
外周
脾脏
实质分为白髓和红髓
白髓
沿着中央小动脉呈鞘状，富含T细胞
含有淋巴小结——B细胞定居场所，可以产生生发中心
红髓
脾索和血窦
没有输入淋巴管
血液滤过作用
免疫细胞定居场所，产生免疫应答
合成某些生物活性物质：补体
人体最大的外周免疫器官
淋巴结
淋巴结分为皮质和髓质两部分，通过淋巴窦相通
浅皮质区
B细胞定居的场所——非胸腺依赖区
无抗原刺激，无生发中心，初级滤泡，主要含B细胞
抗原刺激，出现生发中心，次级滤泡，
深皮质区——副皮质区：
T细胞定居的场所——胸腺依赖区——高内皮细胞小静脉HEV
髓质：髓索和髓窦
过滤，清除异物
产生免疫应答
淋巴细胞定居和再循环的基地
黏膜，皮肤免疫系统
皮肤相关淋巴组织：
SALT：朗格汉斯细胞，巨噬细胞，肥大细胞
粘膜相关淋巴组织
MALT：鼻相关淋巴组织，肠相关淋巴组织，支气管相关淋巴组织
机体防御外来抗原的第一道防线
免疫应答的场所
参与免疫应答的效应过程（迟发超敏反应）
免疫细胞
造血干细胞
淋巴细胞
T淋巴细胞
B淋巴细胞
NK细胞，LAK
抗原提呈细胞
专职
树突状细胞
单核/巨噬细胞
B细胞
非专职
其他免疫细胞
中性粒细胞
嗜碱性粒细胞、肥大细胞
嗜酸性粒细胞
红细胞
免疫分子
膜型分子
TCR
T细胞抗原识别受体
BCR
B细胞抗原识别受体
白细胞识别抗原CD分子
黏附分子
主要组织相容性抗原MHC
其他受体分子
分泌型分子
免疫球蛋白分子（Ig分子）
补体分子（C分子）
细胞因子（CK）
淋巴细胞的再循环与归巢
淋巴细胞再循环指淋巴细胞在血液，淋巴液，淋巴器官及组织之间反复循环的过程
淋巴细胞归巢指特定淋巴细胞亚群选择性进入某些组织，而不是其他组织。这是由T淋巴细胞表面的归巢受体与内皮细胞表面的配体相互作用决定的。
初级TB淋巴细胞（未接触抗原，骨髓和胸腺）——血液循环经毛细血管——外周淋巴组织——淋巴管——胸导管——血液循环 （高内皮细胞小静脉HEV）
初始T细胞归巢到淋巴结是因为其表面的L-选择素与仅存在于淋巴结的高内皮静脉内皮细胞表面的配体结合
活化或效应T细胞归巢到外周组织的感染部位，是由E-和P-选择素和整合素相互作用介导的
淋巴细胞再循环的意义
增加淋巴细胞和抗原和APC（抗原提呈细胞）的接触
促使效应细胞迅速迁移至炎症部位，更有效地发挥作用
淋巴组织可以不断从循环池中补充新的淋巴细胞
记忆细胞也可参与再循环，遇到相同抗原时，发生快而强的再次免疫应答
抗原
基本特性
免疫原性
免疫反应性
反应原性，抗原性：抗原与免疫应答效应物质发生特异性结合的能力
完全抗原与半抗原
完全抗原
既具有免疫原性又有免疫反应性的物质：大多数蛋白质
半抗原
仅具有免疫反应性而没有免疫原性：大多数糖类，类脂，某些药物
耐受原和变应原
耐受原
在特定条件下诱导机体对该抗原表现出特异性无应答状态，产生免疫耐受
变应原
引起过强的病理性免疫应答即超敏反应（Ⅰ型超敏反应）
抗原特异性
特异性与抗原决定簇
特异性：抗原诱导机体产生适应性免疫应答及其与免疫应答效应物质发生反应所显示的专一性。
决定抗原特异性的分子结构基础是存在于抗原分子中的抗原表位（抗原决定簇）
抗原表位
指抗原分子中决定免疫应答特异性的特殊化学功能基团，可被TCR/BCR识别或特异性抗体识别，是抗原与TCRBCR或抗体特异性结合的最小结构和功能单位。
抗原表位的数目，位置和空间构型决定了抗原的免疫原性和免疫反应性
通常由5-17氨基酸残基，5-7多糖残基或核苷酸组成
抗原结合价
抗原分子中能与抗体分子结合的抗原表位的总数
多价抗原——含有多个相同或不同的抗原表位
半抗原——只含有一个抗原表位
抗原表位的分类
氨基酸排列的空间结构特点
构象决定簇
序列上不连续的氨基酸或单糖，由空间构象形成的决定簇——一般位于抗原分子表面，能被B细胞或抗体识别
B细胞决定簇
顺序决定簇
一段序列上相连续的氨基酸片段所形成的决定簇，又称线性决定簇——位于抗原分子表面或分子内部，主要被T细胞识别
T洗细胞决定簇
有些位于抗原分子表面的也能被B细胞识别。
抗原表位识别细胞的不同
T细胞决定簇
TCR识别：存在于抗原分子表面或内部，为一段线性排列的氨基酸序列，即线性决定簇
需要经过抗原提呈细胞APC加工处理，并和MHC分子结合后，才能被TCR识别
大多数为蛋白质，8-10个氨基酸粗肌（CD+8T细胞）细胞毒性T细胞13-17个氨基酸残基（CD+4T细胞）辅助型T细胞
BCR识别：大多是存在于抗原分子表面或转折处呈三级结构的构型决定簇，有时也是线性决定簇
可直接和BCR结合，无需APC，MHC
蛋白质，多糖或脂质；5-15个氨基酸残基5-7个多糖5-7个核苷酸
二者进行对比记忆
共同抗原于交叉反应
共同抗原
不同抗原分子可能含有相同或相似的抗原表位，这次具有相同或相似抗原表位的抗原，称为共同抗原。
类属抗原
亲缘关系很近的生物之间的共同抗原
异嗜性抗原
与种属无关，参在于人，动物及微生物之间的共同抗原，Forssman抗原
溶血性链球菌与人心内膜或肾小球基底膜
交叉反应
由于存在共同抗原造成对具有相同或相似决定簇的不同抗原发生反应，称为交叉反应
影响抗原免疫性的因素
抗原因素
异物性
一种物质称为抗原的首要条件
Burnet克隆选择学说：异物是指胚胎时期未成熟淋巴细胞从未接触过的物质，包括自身物质
分类
异种物质
病原微生物及其代谢产物，异种蛋白，花粉，药物，种系关系越远，组织结构差异越大，免疫原性越强。
同种异体物质
遗传基因不同致组织细胞或非细胞成分的差异；ABO血型抗原，组织相容性抗原
ABO血型不同：红细胞上具有不同的抗原
自身物质
隐蔽的自身成分，如眼晶状体蛋白，精子；变性（改变或被修饰）的自身成分
理化性状
分子量大小和分子结构
分子量＞10KD强免疫原性；分子量＜10KD弱免疫原性与分子结构的复杂性也有关系
化学组成与结构
蛋白质＞多糖＞核酸，类脂含芳香族氨基酸免疫原性强结构复杂免疫原性越强
物理性状
细胞性（颗粒性）＞可溶性（分子状态聚合状态＞单体状态环状分子＞直链分子
分子构象和易接近性
抗原表位的空间构象影响抗原的免疫原性；抗原表位被BCR接近的程度也影响抗原的免疫原性
机体因素
遗传因素
年龄：青壮年＞幼年，老年
性别：雌性＞雄性
生理状态：健康状况，精神状况，药物
免疫方式
途径；次数；剂量；佐剂的使用
皮内＞皮下＞腹腔，静脉＞口服
抗原的分类
根据诱导B细胞应答对T细胞的依赖性
胸腺依赖性抗原
TD-Ag：在T细胞辅助下才能诱导B细胞产生抗体
大多数天然抗原多属此类由蛋白质组成，决定簇种类多，同类数量少
B和T细胞表位
需要T细胞辅助
可引起体液免疫和细胞免疫
可产生IgM，IgG型抗体
有免疫记忆
抗体亲和力高
胸腺非依赖性抗原
TD-Ig：不需要T细胞辅助就能直接诱导B细胞产生抗体
少数天然抗原属于此类
主要由多糖组成，决定簇数目多，种类单纯，排列密集
重复的B细胞表位
不需要T细胞辅助
仅引起体液免疫，不能引起细胞免疫
仅产生IgM型抗体
无免疫记忆
抗体亲和力低
根据抗原来源与机体亲缘关系
异种抗原
来自另一种物种的抗原性物质
病原微生物及其代谢产物
病原微生物；细菌，病毒，螺旋体，立克次体
是含有多种抗原决定簇的天然抗原
多种抗原组分的复合物
疫苗
代谢产物
外毒素：有强烈的致病作用，具有很强的免疫原性，可刺激机体产生相应的抗体（抗毒素），能中和外毒素的作用
类毒素：外毒素经0.3-0.4%甲醛处理，失去毒性而保留免疫原称为类毒素，能刺激机体产生抗毒素（抗体）而中和外毒素的作用
动物血清
用类毒素免疫动物（马）后，可获得含有相应抗毒素的血清，称免疫血清或抗血清
具有两重性
既是抗体：中和外毒素，预防疾病
优势抗原：有免疫原性，引起超敏反应。
同种异型抗原
在同一种属不同个体之间所存在的不同抗原
红细胞血型抗原
人类白细胞抗原：（HLA）组织相容性抗原
存在于不同物种之间的共同抗原
一类与种属特异性无关，存在于不同种系生物间的共同抗原
意义
引起某些病理反应
协助诊断某些疾病
自身抗原
能引起自身免疫应答的自身组织成分
隐蔽的自身抗原
晶状体蛋白，甲状腺球蛋白，精子
修饰的自身抗原
药物，感染等致使分子结构改变
肿瘤抗原
细胞癌变过程中新出现的或表达增高的具有免疫抗原性的大分子的总称
TSA
肿瘤特异性抗原：仅表达于肿瘤细胞而不存在于正常细胞的抗原
TAA
根据抗原的性质和来源不同
内源性抗原
在APC或靶细胞中新和成的抗原
病毒感染细胞合成病毒蛋白，肿瘤细胞。MHCⅠ类分子途径
外源性抗原
来源于APC之外的抗原
链球菌，MHCⅡ类分子途径
非特异性免疫刺激剂
超抗原
在极低浓度（1-10ng/ml）即可直接非特异性激活多克隆的T细胞或B细胞，并产生极强的免疫应答物质。
金黄色葡萄球菌肠毒素
丝裂原
有丝分裂原。可与淋巴细胞表面的相应受体结合，刺激静止淋巴细胞转化为淋巴母细胞和进行有丝分裂，激活某一类淋巴细胞的全部克隆，是一种非特异性的淋巴细胞多克隆激活剂
SPA
佐剂
同抗原一起或预先注射到机体，能增强机体对抗原的免疫应答或改变免疫应答类型的物质
种类：弗氏完全佐剂，弗氏不完全佐剂
机制
改变抗原物理性状
使可溶性抗原变为颗粒型抗原
刺激淋巴细胞增殖分化
刺激产生不同类型的细胞因子
半抗原+载体（蛋白质）——完全抗原
抗体
基本概念
Ab：是B细胞识别抗原后增殖分化为浆细胞所产生的，能与相应抗体特异性结合的一种蛋白质，这要存在于血清等体液中。
免疫球蛋白
Ig：是指具有抗体活性或化学结构与抗体相似的球蛋白。
分泌型Ig：sIg存在于血液，组织液及外分泌液中
膜型Ig：mIg BCR
免疫球蛋白的分子结构
意义：阐明Ig结构和功能，生物制品生产及应用重要意义
免疫球蛋白的基本结构
对称的四肽链结构，呈Y型，链间二硫键连接
两条相同的重链H和两条相同的轻链L
重链轻链
重链
450-550；55-75KD
根据重链靠近羧基末端氨基酸组成及排列顺序不同，将重链分为五种：γ，α，μ，data，e
根据重链组成不同，将Ig分为五类： 对应上五种 G A M D E
同一类Ig，根据铰链区氨基酸组成，二硫键的数目及位置不同，分为亚类，IgG1-4，IgA1-2
轻链
214aa；25KD
根据氨基酸组成及排列顺序不同分两型;k，lameda
根据lameda链靠近羧基末端个别氨基酸差异，分为亚型：lameda1-4
k：lamda=2：1
可变区和恒定区
根据氨基酸排列顺序不同分为
可变区
V区，Ig的L链N端1/2或H链N端1/4或1/5氨基酸组成，排列顺序变化较大 用VL VH表示
超变区
超变区：HVR序列变化最为剧烈的部位称超变区 ，VH和VL各有三个变化最剧烈的部位
互补决定区：CDR Ig的超变区形成Ig的抗原结合部位，该区在空间结构上可与抗原的表位形成精密的互补，超变区又称互补决定区
HVR123
独特型： 不同B细胞克隆所分泌的Ig分子在超变区结构上具有该分子堵他的氨基酸序列和构象特点，该部位代表了Ig分子V区独有的免疫原性
CDR123
骨架区
骨架区：FR V区高变区外的部分，氨基酸序列变化频率相对保守
FR1-4
功能：稳定CDR的空间构型，利于CDR与相应表位特异性结合
恒定区
C区， Ig的L链C端1/2或H链C端3/4或4/5氨基酸数量，种类，排列顺序及含糖量都比较稳定，用CL CH表示
铰链区
位于CH1-CH2之间，含有丰富的脯氨酸，因此易伸展弯曲，而且容易被木瓜蛋白酶，胃蛋白酶等水解。
功能：保证V区与不同距离的抗原表位结合；暴露补体结合位点
J链和分泌片
J链
一条由浆细胞合成的多肽链，富含半胱氨酸，以二硫键的形式共价结合到Ig的重链上
功能：连接Ig单体成为双体SIgA或五聚体：IgM，起稳定对具体结构及参与体内运转的作用。
分泌片SP
由粘膜上皮细胞合成和分泌，以共价形式结合到二聚体上，保护IgA，使之不受环境中酶的破坏，并介导IgA的转运
天然Ig分子中，重链同类，轻链同型
重链和轻链在氨基末端对齐
免疫球蛋白的结构域
结构域或功能区
Ig的重链和轻链每个110个氨基酸即由链内二硫键连接形成一个能行使特定功能的球形单位
L链有VL CL俩个结构域
H链
同种异型的遗传标记——诱发抗同种异型Ig的抗体产生
IgG的CH2和IgM的CH3
补体结合位点，IgG借助CH2穿过胎盘
CH3/CH4
与多种细胞Fc受体结合，产生不同的生物学效应
免疫球蛋白的水解片段
木瓜水解酶
位置：两条H链在铰链区链间二硫键近N端
片段：2Fab+Fc
Fab：抗原结合片段，Fc：可结晶片段
Fab：识别结合Ag单价
Fc：激活补体；穿过胎盘；结合FcR（Fc受体）
胃蛋白酶
位置：两条H链在铰链区链间二硫键近C端
片段：F（ab‘）2+pFc’
pFc‘无生物活性的小分子多肽碎片
功能：
F（ab’）：结合抗原（双价）
pFc‘：无生物学功能
免疫球蛋白免疫原性
根据不同结构区其免疫原性不同
同种型
种属特异性标志
同一物种内所有个体共同具有的Ig抗原特异性结构
根据CH的不同分为Ig分类，亚类
根据CL的不同分为Ig分型，亚型
同种异型
个体特异性标志
同一物种内不同个体之间的免疫球蛋白免疫原性的差别
同种异型Ig的抗原决定簇存在于CL.CH
独特型
免疫调节网络
同一个体内不同B细胞克隆产生的Ig其超变区各自具备独特的抗原决定簇结构
独特型免疫球蛋白的抗原决定簇存在于VL VH
抗体的生物学活性
V区的功能
特异性识别和结合抗原（中和作用）
结构基础
亲和力和亲合力
亲合力
多个结合的能力，多个抗体一个抗原
亲和力
单个结合的能力 一个抗体，一个抗原
结合的特异性，可逆性
中和作用：中和病毒及细菌外毒素
C区的功能
结合细胞表面的Fc受体发挥调理作用，ADCC（抗体依赖细胞介导的细胞毒作用），介导Ⅰ型超敏反应
调理作用：抗体促进抗原被吞噬细胞吞噬以及增强吞噬细胞吞噬和杀伤能力的作用
ADCC:结合促进细胞毒颗粒释放，致使靶细胞溶解
穿过胎盘和粘膜——选择性传递
五类免疫球蛋白的特性及功能
IgG
多为单体，是唯一能通过胎盘的抗体
根据重链的免疫原性分为4个亚类1234
IgG123能通过经典的途径激活补体
血清含量最高，也是丙种球蛋白的主要成分
半衰期较长
出生后3-5月开始合成，3-5岁达到成人水平
主要的抗感染抗体（具有抗菌，抗病毒，中和毒素和免疫调理作用）
参与ⅡⅢ型超敏反应
IgM
为五聚体，是分子量最大的Ig，称为巨球蛋白
IgM激活补体，结合抗原，免疫调理作用比IgG强
天然血型抗体是IgM
IgM是个体发育中最早产生的抗体，胚胎晚期以能合成
新生儿脐带血中若IgM水平升高，提示胎儿曾有宫内感染
IgM是抗原刺激后出现最早的抗体，半衰期短，故检测IgM水平可用于传染病的早期诊断
mIgM是B细胞抗原受体BCR的主要成分
也可参与ⅡⅢ型超敏反应
IgA
血清型
为单体，主要由肠系膜淋巴组织中的浆细胞产生
分泌型
是由呼吸道，消化道，泌尿生殖道等处的固有层中浆细胞产生，为双体，三体或多体
主要存在于唾液，泪液，以及呼吸道，消化道和泌尿生殖道黏膜表面的分泌液中
参与皮肤粘膜的局部抗感染作用
初乳中含有高浓度的sIgA
sIgA在出生后4-6个月开始合成，至青少年达到成人水平
通过替代途径激活补体
参与Ⅲ型超敏反应
IgD
血清含量低，对蛋白酶敏感
mIgD是B细胞的重要表面标志
B细胞分化过程中首先出现mIgM，D的出现标志着B细胞成熟
对防止免疫耐受有一定作用
IgE
血清含量最低
主要由呼吸道和消化道黏膜固有层的浆细胞产生
可与肥大细胞，嗜碱性粒细胞上高亲和力FceR结合，引起Ⅰ型超敏反应
FceR分布于巨噬细胞，B细胞，嗜酸性粒细胞
人工制备的抗体
多克隆抗体：第一代人工抗体
多克隆细胞产生的多种抗体混合物
单克隆抗体：第二代人工抗体
由一个B细胞克隆产生的，只作用于第一抗原表位的高度特异性抗体
基因工程抗体：第三代人工抗体
由基因重组技术制备的抗体
抗体和免疫球蛋白的关系
抗体都是免疫球蛋白并非所有免疫球蛋白都具有抗体活性
补体C
补体
存在于人和动物体液和细胞膜上，经活化后介导炎症反应的一组蛋白质。可参与机体抗感染，免疫调节及免疫病理损伤反应，是体内具有重要生物学作用的效应系统和效应放大系统
补体系统
由30余种可溶性蛋白和膜结合蛋白组成，包括参与激活和放大级联反应的补体固有成分，以及调节补体激活和灭活的各种成分，补体受体。
补体系统的组成
补体固有成分
直接参与三条激活途径的必要成分
经典激活途径
C1（C1q C1r C1s） C2 C4 C3
甘露糖结合凝集激活途径
MBL(甘露糖结合凝集素) MASP（MBL相关的丝氨酸蛋白酶）
替代途径
B因子 D因子
共同末端通路
C5 C6 C7 C8 C9
补体调节成分
起调节作用的补体成分
以可溶性或膜性蛋白质形式存在，参与补体活化和效应的一类蛋白质
包括： 备解素（P因子） H因子 C1抑制物（C1INH） I因子 C4结合蛋白（C48P）膜辅助因子蛋白（MCF）（MCP）??? 衰变加速因子（DAF） 同源限制因子（HRF） 膜反应性溶解抑制物（MIRL）等
补体受体
表达在细胞表面，通过与补体片段结合而介导生物学效应
CR1-CR5 C3aR C5aR C4aR 等
补体成分命名
固有成分按发现先后命名
替代途径固有成分以英文大写字母表示
裂解片段另加小写字母表示，通常a为小片段，b为大片段 C2除外（a为大片段，b为小片段）
具活性的补体成分 符号上方加横线
灭活成分 加 i
补体调节蛋白 多按功能命名：C1抑制物
补体受体：CR
理化特征
以酶原的形式存在
来源：干细胞，巨噬细胞，小肠上皮细胞
含量：血清补体总含量基本稳定，血清中C3含量最高，D因子含量最低
分子量：差别很大
性质：不稳定，56℃30分钟灭活；0-10℃，活性维持3-5天
豚鼠血清中补体含量最高
补体的激活
传统途径，第一途径，C1途径
激活依赖于特异性抗体的存在
在感染的中晚期发挥作用
激活物及激活条件
参与成分
C1-C9
激活物：免疫复合物：抗原-抗体复合物
Ag
激活顺序：
激活条件
只有IgG123，IgM和抗原结合后才能激活经典途径
IgG123，IgM和抗原结合后，暴露其Fc片段的补体结合位点
每一个C1分子必须同时结合两个或两个以上的补体结合位点
激活过程
启动阶段
活化C1
C1分子结构：C1q，r，s
免疫复合物形成，暴露补体结合位点
IgG，一份子C1q至少同时结合两个IgG分子
IgM 一分子C1q至少结合IgM多聚体中的2个CH3
IgM是激活补体能力最强Ig
C1q与补体结合位点结合，变构依次激活C1r，s，在Ca2+作用下，形成C1（具有丝氨酸蛋白酶活性）
活化的C1作用于C4，C2，引起酶促连锁反应
活化阶段
C3转化酶，C5转化酶
共同末端通路（MAC）
形成攻膜复合物，发挥溶菌和溶细胞效应，称为膜攻击阶段
C5被C4b2a3b裂解为C5a，b。完成补体激活的最后一部级联反应。然后C5b与靶细胞结合，并相继与C678结合，在和C9结合，形成一个贯穿靶细胞膜的跨膜通道。形成攻膜复合物
旁路激活途径
酵母多糖在新鲜血清中消耗C3，C5-9，而c124无变化。
旁路途径，第二途径，C3途径
激活不依赖于特异性抗体的存在
在感染的早期最先发挥作用
主要对革兰氏阴性菌感染
激活物质（稳定物）
某些G-细菌LPS，葡聚糖和真菌酵母多糖
聚合的IgA和IgG4
C3，C5-9，B因子，D因子，P因子（备解素）
C3转化酶的形成
C5转化酶形成
体内C3自发水解为C3b，替代途径处于准激活状态
经典途径或自发产生的C3b均可引起替代途径，是补体激活的重要放大机制
替代途径可识别自己和非己：自身细胞补体调节蛋白可灭活C3b
甘露糖结合凝集素途径
MBL途径
启动起始于感染早期急性期蛋白MBL与病原体表面糖结构的结合
在感染早期发挥作用
三条途径的比较
补体活化的调节
补体固有成分在激活时的自身调节
激活过程中产生的一系列具有酯酶活性的片段极不稳定，半寿期很短，限制了对下一成分的激活，构成自身激活的负反馈
补体裂解片段C5b，C4b，C3b
补体调节成分的作用
作用位点主要涉及的关键调节
对c1的调节
C1抑制物
（C1INH）
灭活C3转化酶
正反馈调节
P因子稳定C3bBb
负反馈调节
阻止MAC的装配
同源限制因子HRF
膜反应性溶解抑制物MIRL
S蛋白
补体受体与补体生物学活性
补体受体：是与补体片段结合的膜蛋白，介导补体活性片段和调节蛋白的生物活性
CR1
广泛分布于血细胞：红细胞，中性粒细胞，巨噬细胞，B细胞
配体是C3b，C4b，iC3b
发挥调理作用，清除免疫复合物
CR2
EB病毒受体
CR3
iC3b的受体
主要分布于单核细胞，单核巨噬细胞，主要起调理作用
CR4
iC3b的受体，分布和作用与CR3相似，主要起调理作用
补体的生物学功能
裂解细菌和细胞
通过三条途径激活补体，形成MAC
自身抗体存在，引发Ⅱ型超敏反应
调理作用
与抗体的调理作用区别
抗体促进抗原被吞噬细胞吞噬，并增强吞噬细胞的吞噬能力
免疫黏附和清除免疫复合物
补体与免疫复合物中的抗原结合，降低了抗体与抗原的亲和力，使两者发生解毒，同时抑制新的免疫复合物的形成
免疫复合物激活补体所形成的补体分子与相应补体受体的红细胞，血小板或其他细胞结合，经血液循环，进入肝和脾脏，将免疫复合物清除掉，又称为免疫黏附
介导炎症反应
过敏毒素
C3a，C4a，C5a
趋化因子
C5a
激肽样作用
免疫调节作用
增强抗原加工提呈能力
促进B细胞活化
增强ADCC作用
抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用
补体系统的异常与疾病
补体系统先天缺陷
遗传性血管神经水肿
C1NH
细胞因子CK
CKs的概念和共同特征
由活化细胞分泌的具有高活性，多功能的小分子多肽或糖蛋白，主要介导调节免疫应答和炎症反应
CK介导免疫细胞间的通讯：
直接，间接
CK的共同特征
多数CKs是低分子量的多肽或糖蛋白，并且多数为单体形式
细胞因子的产生具有多源性。
天然的细胞因子是由活化的免疫细胞或少数基质细胞产生的。一种细胞可以产生多种细胞因子。一种细胞因子可由多种细胞产生
CKs的作用方式
短暂的自限过程
自分泌，旁分泌，内分泌
CKs通过与靶细胞表面的相应受体结合发挥生物学效应。并且CKs与CKR的亲和力远大于Ag与Ab的亲和力。故pmol/l浓度的CKs即可有效发挥作用
细胞因子具有
多效性
一种细胞因子多种功效
重叠性
多种细胞因子同一功效
协同性
相互协调发挥作用
拮抗性
相互抑制
网络性
上述构成
CKs的主要种类和主要功能
根据CKs的结构和主要功能分类
白细胞介素
IL
具有免疫调节作用（细胞和体液免疫）
促进造血细胞的活化，增殖与分化
IL-2;IL-4
干扰素
IFN
Ⅰ型干扰素
IFN-α，INF-β
白细胞，成纤维细胞，病毒感染细胞
抗病毒作用
抑制细胞分裂
抗肿瘤作用
Ⅱ型干扰素
IFN-γ
活化T细胞或NK细胞产生
抗病毒作用较弱
单核巨噬细胞潜在的激活因子
增加MHCⅠ类分子的表达
是NK细胞强有力的激活因子
肿瘤坏死因子
TNF
能使肿瘤发生出血坏死的细胞因子
TNF-α
由LPS激活的单核巨噬细胞，T细胞，NK细胞等产生
TNF-β
由活化的Th0和Th1细胞产生
抗肿瘤，抗病毒
炎性介质，可导致恶液质
集落刺激因子
CSF
刺激骨髓前体细胞生长与分化的细胞因子，也称造血生长因子
白细胞介素-3
粒细胞巨噬细胞聚落刺激因子
单核细胞集落刺激因子
粒细胞集落刺激因子
干细胞因子
促红细胞生成素
EPO
促血小板生成素
TPO
chemokine
由抗原激活的T细胞或LPS，细胞因子激活的单核巨噬细胞，内皮细胞及上皮细胞等产生
分亚类
C-X-C：IL-8
X任意氨基酸
C-C
C
CX3C
趋化作用。炎症反应。内部都有二硫键
7次跨膜的α螺旋结构
转化生长因子
TGF
具有刺激细胞生长和分化功能的因子——TGF-α
上皮细胞或间叶细胞产生
抑制性细胞因子--TGF-β（抗原激活的T细胞，LPS激活的单核巨噬细胞，肿瘤细胞产生）
CKs的受体
CK必须同相应受体结合后才能发挥相应的生物学效应
膜型CKR(mCKR)
免疫球蛋白基因超家族
Ⅰ型细胞因子受体家族
IL-2
α，β，γ
Ⅱ型细胞因子受体家族
Ⅲ型细胞因子受体家族
趋化因子受体家族
G蛋白偶联受体超家族
CKR特异性亚单位与共同的信号传递亚单位之间的相互作用
不同细胞因子与共同亚单位的竞争性结合可导致CK间的拮抗效应
可溶性CKR（sCKR）
产生机制：
膜受体脱落
mRNA剪接方式不同
CK的转运蛋白
调节CK活性
与mCKR竞争结合CK，抑制CK功能
以单链，双链或多链作用
包括结合链，信号传导链
信号传导链被多个CK共用
CKs的生物学活性
介导和调节固有免疫
介导和调节适应性免疫
刺激造血
参与炎症反应
CKs与疾病
疾病诊断
治疗
预防
检测方法
白细胞分化抗原和黏附分子
人白细胞分化抗原与CD分子
人白细胞分化抗原
指造血干细胞在正常分化成熟为不同谱系，分化不同阶段以及成熟细胞活化过程中，出现或消失的细胞表面分子
CD分子
来自不同实验室提供的小鼠抗人白细胞单克隆抗体所识别的同一种白细胞分化抗原称为分化群
黏附分子的概念
黏附分子：由细胞产生的，介导细胞与细胞之间或细胞与细胞外基质间相互接触，识别，结合，激活和移行等分子的统称
位于细胞表面或细胞基质中糖蛋白，以配体-受体结合的形式发挥作用，参与细胞的识别，活化和信号转导等
与CD抗原的关系
是统同一物质，从不同角度的命名
黏附分子的分类
整合素家族
αβ两条链，异二聚体， 一种整合素可分布于多种细胞，同一种细胞也往往有多种整合素的表达。
整合素家族VLA组：迟现抗原β1：VLA-4
整合素家族白细胞黏附受体组：LFA-1（淋巴细胞功能相关抗原1）——配体：ICAM1；2；3（细胞间黏附分子）
整合素家族血小板糖蛋白组
选择素家族
C型凝集素结构域，EGF结构域，补体调控蛋白结构域
P选择素
血小板，巨核细胞，活化内皮细胞
L选择素
白细胞
E选择素
活化内皮细胞
免疫球蛋白超家族
具有与Ig相似的结构特征
包括：抗原特异性受体，MHC分子，CD2，3，4，28等
参与抗原识别或细胞间相互作用的分子
钙黏素家族
是一类钙离子依赖的黏附分子家族。在维持实体组织形成以及在生长发育过程种细胞选择性聚集，重排有重要作用
与免疫应答无关
黏蛋白样家族
GlyCAM-1
L-选择素的配体
CD34
PSGL-1-
未归类的黏附分子
CD44
黏附分子的功能
参与免疫细胞的发育和分化
参与胸腺细胞的分化发育
CD2--LFA-3
LFA-1----ICAM-1
参与免疫应答和免疫调节
免疫细胞受到抗原刺激后发生活化，增殖，分化的过程中，第一信号，第二信号等分子都属于黏附分子
白细胞哦黏附，穿越血管内皮细胞，向炎症部位移行。
起始黏附
唾液酸化的路易斯寡糖与内皮细胞表面炎症介质所诱导的E选择素相互作用
sLex
牢固黏附
LFA-1-----ICAM-1
参与淋巴细胞归巢
淋巴细胞定向迁移，分布于淋巴器官和组织不同部位
L选择素，黏蛋白样血管居留素介导
参与调节细胞增殖，迁移与凋亡
整合素-配体 抑制细胞的凋亡
CD与黏附分子在临床的应用
阐明发病机制
在疾病诊断中的应用
在疾病和预防中的应用
主要组织相容性复合体
同种移植排斥反应的本质是特异性 免疫应答
与遗传密切相关
是由同种异型MHC分子引起的，具有特异性和记忆性
T细胞在同种移植反应中发挥重要作用
移植抗原（组织相容性抗原）
代表个体特异性的同种抗原
主要组织相容性抗原（MHS)
机体参与排斥反应的抗原系统很多其中能引起强而迅速排斥反应的抗原
MHC
是脊椎动物某一染色体上编码主要组织相容性抗原，控制免疫细胞间相互识别，调节免疫应答的一组紧密连锁的基因群
小鼠的MHC——H-2复合体
人的MHC——HLA复合体
区分
基因
MHC分子，H-2分子，HLA分子
小鼠的MHC
H-2复合体：
位于小鼠的第17对染色体；由Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ类基因组成
人的MHC
HLA复合体
比较
肽链组成
结构域
抗原肽结合槽
递呈抗原
分布
HLA：最初在人的白细胞上发现的
即人类白细胞抗原，是人的MHS，是由位于第6号染色体短臂上的一群紧密连锁的基因编码的产物，参与免疫应答和免疫调控。
基因结构
HLA基因位于人的6p21.31
由HLAⅠ，Ⅱ，Ⅲ类基因组成
抗原加工相关基因
参与外源性抗原加工递呈的基因：
HLA-DM:HLA-DMA/DMB
正调作用
HLA-DO:DOA/DOB
负调作用
参与内源性抗原加工递呈的基因
TAP
LMP
PSMB9/8
编码蛋白酶体成分，是免疫的那白酶体的组成成分，参与内源性抗原的加工
HLAⅢ类基因包括编码补体成分的基因和炎症相关基因，位于两者中间
中央区基因
位于HLAⅠ类和Ⅱ类基因之间
补体基因
炎症相关基因
TNF基因，HSP基因
HLA复合体的遗传特征
单体遗传性
单体型
紧密连锁在一条染色体上的HLA各位点的基因组合
HLA单体型作为一个单位遗传给下一代
HLA单体型终生不变，可作为个体遗传标志
基因型：HLA基因在体细胞两条染色体上的组合
高度多态性
多态性是HLA复合体最显著的遗传特点，是一个群体概念
负等位基因
指一群随机婚配的人群中，在一个特定基因座位上以稳定的频率出现或两种或以上的基因产物
位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为等位基因
共显性遗传
HLA基因均为显性基因，都能编码相应的分子、
每对等位基因都能转录，翻译合成抗原，共同表达于细胞膜上
连锁不平衡性
由于HLA复合体的各座位是紧密连锁的，若各座位的等位基因随机组合构成单元型，则某一单元型的出现频率应等于组成该单元各基因频率的乘积
然而，某些记忆比其他记忆能更多或更少的连锁在一起，从而出现连锁不平衡
HLA分子的结构和特征
HLAⅠ类分子
由α链和β2m非共价结合组成
分为胞外区，跨膜区，胞内区
α链的胞外区有α1223，三个结构域
α1，2组成肽结合区
结合抗原肽
α3，β2m组成免疫球蛋白样区
α3和T细胞表面的CD8分子结合
抗原结合槽
由α1，2结构域组成的肽结合区
结合，递呈内源性抗原肽给CD8T细胞
由2个α螺旋和8个β片层组成
两端呈封闭状态
容纳8~11个氨基酸残基组成的抗原肽
多态性区
决定HLAⅠ类分子多态性的主要部位
分布特点
膜性
广泛分布于各组织有核细胞及血小板和网织红细胞的表面，但是神经细胞，成熟红细胞，滋养层细胞表面没有表达
可溶性形式
血清尿液等
HLAⅡ类分子
HLAⅡ类分子由α和β链组成的异源二聚体
胞外区各有两个结构域
α1与β1组成肽结合区，结合抗原肽、
α2与β2组成免疫球蛋白样区
β2和T细胞表面的CD4分子结合
α1与β1结构域组成的肽结合区
结合，递呈外源性抗原肽给CD4T细胞
两端开放结构
容纳10~30个氨基酸残基组成的抗原肽、
决定HLAⅡ类分子多态性的主要部位
β1
主要分布于APC细胞，胸腺上皮细胞，和活化的T细胞表面
HLA分子与抗原肽的相互作用
HLA分子与抗原肽相互作用的分子基础
HLA分子与抗原肽相互作用的锚定位和锚定残基
HLA分子结构上的差异主要集中于HLA分子的肽结合槽
特定的HLA分子可结合数种，数十种或更多的不同抗原肽
锚定位
抗原肽上能和HLA分子抗原结合槽相互作用的特定位点
锚定残基
位于锚定位上的氨基酸残基
抗原肽和HLA分子相互作用的共同基序
锚定残基相同的抗原天可以与同一种HLA分子结合
共同基序
一种HLA分子所能结合的不同的抗原肽带有相同或相似的锚定位或锚定残基
一种型别的HLA分子可以结合多种不同特异性的抗原肽
作用特点
是选择性的，低特异性的
MHC的生物学功能
诱导T细胞的发育，分化，成熟
介导T细胞经历阳性选择和阴性选择
阳性选择
双阳性t细胞，经过HLAⅠ类Ⅱ类分子选择，变成CD8T细胞，CD4T细胞
阴性选择
自身耐受的T细胞
MHC限制性：T细胞以其TCR对抗原肽和自身MHC分子进行双重识别，即T细胞只能识别由自身MHC分子结合，递呈的抗原肽
参与免疫应答
提呈抗原，参与适应性免疫应答
MHCⅠ类分子
内源性抗原的递呈分子
MHCⅡ类分子
外源性抗原的递呈分子
作为调节分子参与固有免疫
MHC中的免疫功能相关基因参与对固有免疫应答的调控
Ⅲ类基因编码产物参与炎症反应
非经典MHCⅠ类分子和MIC基因产物作为NK细胞的配体，调节NK细胞的杀伤活性
HLA与临床医学
HLA与器官移植
抗原提呈细胞与抗原提呈
T细胞无法直接识别抗原，必须被加工之后才能被识别
T细胞只能识别与MHC分子形成复合物的抗原肽成分
抗原加工
蛋白质抗原在细胞内被降解成能与MHC分子结合的肽的过程
抗原提呈
MHC分子与抗原肽结合，将其展示于细胞表面供T细胞识别的过程
来源于细胞外的蛋白质抗原，如胞外菌
抗原提呈细胞内加工，由MHCⅡ类分子提呈
指细胞内合成的蛋白质抗原
病毒蛋白，肿瘤抗原
有核细胞内加工，由MHCⅠ类分子提呈
摄取，加工抗原，并将抗原肽-MHC分子复合物提呈给T细胞
表达MHCⅠ类，Ⅱ类分子和协同刺激分子
巨噬细胞，树突状细胞，B细胞等
专职APC
巨噬细胞，树突状细胞，B细胞
DC
典型树突状
最强的APC
激活初始T细胞
cDC，pDC
未成熟DC
位于外周组织（如皮肤中的朗格汉斯细胞）
高表达模式识别受体
摄取抗原能力强
迁移
成熟DC
位于淋巴组织
如并指状DC
高表达MHC分子，协同刺激分子
高效提呈抗原并激活初始T细胞
摄取抗原的方式
吞饮，吞噬，受体介导的内吞
巨噬细胞
单核细胞
血液
组织
吞噬，吞饮、受体介导的内吞
特异性受体介导的内吞
BCR结合并内吞可溶性抗原
组成性表达MHCⅡ类分子
非专职APC
上皮细胞
诱导表达MHCⅡ类分子
抗原加工提呈
MHCⅡ类途径
外源性抗原加工提呈途径
外源性抗原加工处理形成与MHCⅡ类分子结合的肽，被提成给CD4+T细胞识别
外源性抗原的舍弃和加工处理
APC以内吞作用摄入抗原，形成内体，吞噬体
与溶酶体融合，形成吞噬溶酶体（内体/溶酶体）
抗原被酶解为多肽
MHCⅡ类分子的合成及转运
MHCⅡ类分子在粗面内质网中合成
MHCⅡ类分子与li链结合为（αβli）3
li链
恒定链
协助MHCⅡ类分子的折叠和装配
防止内质网中内源性多肽与MHCⅡ类分子肽结合槽结合
引导MHCⅡ类分子进入内体
CLIP
Ⅱ类分子相关的恒定链多肽
li链中含24个氨基酸的肽段
结合于MHCⅡ类分子肽结合槽，避免其他多肽结合
MHCⅡ类分子在li链引导下进入内体MⅡC
MⅡC类区室
富含MHCⅡ类分子，li链（CLIP），HLA-DM，酶的内体
MHCⅡ类分子荷肽主要场所
抗原肽-MHCⅡ类分子复合物的形成
含抗原肽的内体与MⅡC融合
li链降解，保留CLIP于Ⅱ类分子肽结合槽
HLA-DM催化CLIP与肽结合槽解离
HLA-DM编选高亲和力肽与Ⅱ类分子结合
HLA-DM对肽的编选
驱离低亲和力结合Ⅱ类分子肽结合槽的肽
促使Ⅱ类分子结合高亲和力的肽
保证Ⅱ类分子提呈高亲和力的外源性抗原肽
形成抗原肽-MHCⅡ类分子复合物
抗原肽-MHCⅡ类分子复合物的提呈
抗原肽-MHCⅡ类分子复合物表达于APC表面
供CD4+T细胞识别
MHCⅠ类途径
内源性抗原加工提呈途径
内源性抗原肽的产生和加工
内源性抗原的加工提呈途径
内源性抗原经加工处理形成与MHCⅠ类分子结合的肽
被提成给CD8+T细胞识别
胞浆蛋白的产生
胞浆蛋白的泛素化
经蛋白酶体LMP降解为短肽
内源性抗原肽的转运
内源性抗原肽经TAP由胞浆转运至内质网
抗原肽-MHCⅠ类分子复合物的形成
MHCⅠ类分子在内质网中合成组装
MHCⅠ类分子通过TAP相关蛋白与TAP连接
经TAP转运的肽与MHCⅠ类分子结合
形成抗原肽-MHCⅠ类分子复合物
抗原肽-MHCⅠ类分子复合物的提呈
抗原肽-MHCⅠ类分子复合物表达于细胞表面
供CD8+T细胞识别
交叉提呈途径
外源性抗原经由MHCⅠ类途径提呈给CD8+T细胞
外源性抗原自内体溢出进入胞浆
内源性抗原经由MHCⅡ类途径提呈给CD4+T细胞
胞浆蛋白形成自噬小体，与溶酶体融合
脂类抗原的CD1分子的提呈途径
CD1分子提呈糖脂抗原
淋巴细胞表面分子
淋巴细胞发育
免疫应答的全过程
固有免疫
固有免疫系统的概述
非特异性免疫/先天性免疫/天然免疫
机体在长期种系进化过程中形成的天然防御功能
机体的第一道防线，也是特异性免疫的基础
先天具备，出生即有
无记忆性，早期迅速
同一物种不同个体间差异不大
组织屏障结构
物理
皮肤，粘膜屏障
解剖
血脑屏障，血胎屏障，血胸屏障
生物
粘膜表面正常菌群及杀菌抑菌物质
固有免疫细胞
体液成分
溶菌酶
细胞因子
参与的免疫细胞
吞噬细胞
吞噬杀伤抗原性异物
无RNIs系统的杀伤作用
具有髓过氧化物酶，溶菌酶，碱性磷酸酶等与细胞吞噬消化有关的酶
对抗胞外寄生菌感染，介导早期炎症反应
无抗原递呈作用
单核巨噬细胞
前单核细胞（骨髓）
单核细胞（血液）
单核巨噬细胞的识别机制
病原体相关分子模式
PAMP
是一类或一群特定的微生物病原体（及其产物）共有的非特异性，高度保守的分子结构，可被固有免疫细胞所识别，也称外源性危险信号
损伤相关分子模式
DAMP
是指由自身细胞的坏死或受损伤/刺激而释放的细胞内成分，也成为内源性信号
模式识别受体
PRR
主要表达于固有免疫细胞表面或细胞内，不同类型的微生物表达不同类型的分子模式，被不同PRR所识别
保证了病原体难以逃避宿主的固有免疫
病毒复制所必需的双股RNA
细菌存活所必需的细菌胞壁成分LPS，磷壁酸
巨噬细胞的模式识别受体
可溶型PRR
细胞吞噬型PRR
信号转导型PRR
调理性受体
IgGFc受体，FcγR
C3bR/C4bR
单核巨噬细胞杀伤机制
氧依赖性杀菌系统
反应氧中间物作用系统
ROIs
反应氮中间物作用系统
RNIs
非氧依赖性杀伤系统
酸性pH
乳铁蛋白等
单核巨噬细胞生物学活性
吞噬和杀伤病原微生物及自身衰老凋亡细胞
抗原递呈作用
释放多种生物学活性物质，诱导炎症反应
固有免疫只区别不同类型的微生物，且仅识别某一类微生物的共同结构
病毒双股RNA
细菌非甲基化CpGDNA序列
以甲酰甲硫氨酸肽起始的细菌蛋白质
LPS
磷壁酸
富含甘露糖的微生物低聚糖
树突样细胞
典型的树突样形态
功能最强的APC
NK细胞
形态
细胞浆内含有大量嗜天青颗粒
标志
CD3-CD16+CD56+
杀伤特点
无需抗原致敏，直接杀伤靶细胞，非特异性，非MHC限制性
识别机制
活化性受体
识别结合配体MHC-Ⅰ类分子（非经典）
非MHC-Ⅰ类分子——MIC
胞浆区含ITAM
免疫受体酪氨酸激活模体
NK活化并产生杀伤活性
抑制性受体
胞浆区含ITIM
ITIM
免疫受体酪氨酸抑制模体
抑制NK的杀伤活性
受体
杀伤细胞凝集样受体
KLR
杀伤细胞免疫球蛋白样受体
KIR
IgG的Fcγ受体----介导ADCC
正常情况
自身组织细胞表面表达MHC-1类分子
抑制性受体介导的抑制作用占主导地位
NK细胞处于抑制状态，自身组织细胞不被破坏
肿瘤及病毒感染
细胞表面MHC-Ⅰ类分子表达减少缺失
活化性受体NKG2D的作用占主导地位
NK细胞活化并杀伤病毒感染细胞和肿瘤细胞
NK细胞的杀伤机制
穿孔素/颗粒酶
在靶细胞上聚合形成：孔洞，破坏细胞的完整性。颗粒酶（丝氨酸蛋白酶）破坏细胞膜进入靶细胞，内源性酶切系统，DNA断裂导致细胞凋亡
Fas/FasL
死亡配体FasL，死亡受体Fas
ADCC
抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用
NK细胞的生物学活性
抗感染和抗肿瘤作用
参与固有免疫应答的其他淋巴细胞
自然杀伤细胞（NKT细胞）
γdetailT细胞
B1细胞
固有淋巴细胞
肥大细胞和嗜碱性粒细胞
参与Ⅰ型超敏反应
调节Ⅰ型超敏反应
抗蠕虫感染等
参与的效应分子分子
细胞因子和趋化因子
过程和效应
固有免疫与适应性免疫的相互作用
画图
固有免疫功能
对侵入机体的病原体及早而迅速地发生反应，将其清除，防止机体感染
有效地激发和影响适应性免疫，参与适应性免疫的效应阶段
适应性免疫
细胞免疫
T细胞介导的免疫应答
T细胞受体和辅助分子
T细胞受体复合体
T细胞抗原受体
特异性结合Ag肽-MHC分子复合物
异二聚体
αβTCR，γdetailTCR
αβTCR
α链，β链
胞外区
V区 可变区
互补决定区CDR
CDR1识别肽
C区 恒定区
跨膜区
带正电的氨基酸残基
TCR-CD3表达
胞内区
短
不能转导信号
抗原结合部位
γdetailTCR
由两条链组成
多样性程度不如αβTCR高
CD3
TCR复合体中与TCR结合的CD3分子由6条跨膜蛋白链组成。
包含2异二聚体，1同源染色体
含有Ig样结构域
带负电的氨基酸残基
TCR膜表达所需
较长，含有3个ITAM
免疫受体酪氨酸激活模体/免疫受体酪氨酸活化基序
参与T细胞活化信号转导
在酪氨酸激酶作用下，ITAM中酪氨酸磷酸化，信号转导级联反应，T细胞活化
序列为：YXX(L/V)X7-11YXX(L/V)
辅助分子
均为跨膜糖蛋白，通过配体受体结合作用发挥作用
协同受体
CD4/CD8
CD4
单链分子
胞外区含4个Ig样结构域
结合MHCⅡ类分子的β2区
保证CD4+T细胞识别肽-MHC复合物
增强TCR与肽MHC分子的亲和力
与Lck，酪氨酸激酶偶联
参与T活化信号转导
CD8
异（同）二聚体
胞外区Ig样结构域
α，β各一个
CD8+T细胞
CTL
结合MHCⅠ类分子的α3区
保证CD8+T细胞识别肽-MHC分子复合物
增强TCR与复合物的亲和力
与Lck偶联
Lck酪氨酸激酶使得ITAM激活
协同刺激受体
CD28/CTLA-4
CD28
表达
90%CD4 50%CD8
同源二聚体
胞内段含ITAM
配体
CD80/CD86
B7-1/B7-2
CD28与B7结合为T细胞活化提供第二信号
CTLA-4
诱导表达于活化的T细胞
与CD28同源
免疫受体酪氨酸抑制基序
CTLA-4与B7结合，抑制T细胞活化
CTLA-4不同于CD28
CTLA-4仅表达于活化的T细胞
CTLA-4和B7的亲和力高于CD28
CTLA-4胞内段含有ITIM
CTLA-4向T细胞传递抑制性信号
PD-1
抑制性共刺激分子
PD-L1/PD-L2
抑制T细胞增殖，IL-2的释放
ICOS
ICOS-L
T细胞的协同刺激
滤泡辅助T细胞发育和活化
在CD28之后发挥作用
CD2
LFA-3（CD58）
淋巴功能相关抗原-3
细胞黏附，信号转导
LFA-1
淋巴细胞功能抗原-1
ICAM-1/2/3
细胞间黏附分子
细胞黏附
VLA-4
迟现抗原-4
血管细胞黏附分子1
VCAM-1
纤维蛋白
层粘连蛋白
T细胞与血管内皮细胞，细胞外基质黏附
其他辅助分子
CD40L
CD45
白细胞共同抗原
T细胞活化启动（胞内段含有蛋白酪氨酸磷酸酶，介导与CD4/CD8结合的Lck去磷酸化、）
亚型
CD45RA
初始T细胞
CD45RO
效应T细胞，记忆T细胞
CD62L
丝裂原受体
多克隆激活剂
植物凝血素，刀豆蛋白
细胞因子受体
T细胞表面标志
TCR复合体
其他膜表面分子
T细胞亚群
初始，效应，记忆
L-选择素
效应T细胞
CD25(IL-2Rα)
记忆T细胞
Th，CTL，调节性T细胞
Th
IL12
Th1
IFN-Y
IL-4
Th2
IL-5
IL-13
TGF-β（？？？？）IL-6
Th17
IL-17
IL-22
TGF-β
Treg
IL-10
滤泡辅助性T细胞
Tfh
辅助B细胞 产生抗体
调节性T细胞
表型
CD4+CD25+Foxp3+
tTreg
nTreg
天然Treg
iTreg
pTreg
诱导Treg
负向调节T细胞应答
体液免疫
B细胞介导的免疫应答
B细胞受体和辅助分子
B细胞受体复合体
B细胞抗原受体
特异性识别Ag
膜型免疫球蛋白
Igα/Igβ
（CD79a/CD79b）
异源二聚体
参与BCR装配及表达
转导B细胞活化
B细胞辅助分子
协同受体复合体
CD21
补体成分C3裂解产物C3dg的受体
增强BCR与抗原结合
CD19
胞内区长，含ITAM
转导B细胞活化信号
CD81
TAPA-1
CD40
表达于B细胞，诱导性表达
配体-Th2细胞表面的CD40L
CD40-CD40L结合为B细胞活化提供第二信号
参与抗体的类别转换
蛋白酪氨酸磷酸酶，参与B细胞活化
B7
协同刺激分子
B7-1/2
B7与CD28结合为T细胞活化提供第二信号
MHC分子
B细胞表面标志
BCR复合体
其他膜分子
B细胞亚群
主要参与固有免疫应答
表达CD5
B2细胞
滤泡B细胞
边缘区B细胞
不表达CD5
初始B细胞
效应B细胞
浆细胞
B细胞发育
B细胞成熟分期
祖B细胞
ProB
表达CD40R，黏附分子，c-Kit
重链基因开始重排，轻链基因未开始重排，表面无膜Ig，产生替代轻链
开始表达Igα/β异二聚体
前B细胞
PreB
重链基因重排完成，替代轻链与重链组成Ig类似表达
前B细胞受体
前B细胞表面标志
未成熟B细胞
immature B
完成轻链重排，取代替代轻链，形成mIgM
mIgM与Igα/β组成BCR复合体，
未成熟B细胞表面标志
阴性选择，发育成成熟B细胞
成熟B细胞
mature B
mIgM和mIgD同时表达
成熟B细胞表面标志
B细胞在骨髓内的发育
骨髓微环境
Ig基因重排
再次免疫
免疫过度
超敏反应
过度或异常的适应性免疫应答
（再次）受到（相同）抗原刺激
生理功能紊乱和/或组织细胞损伤
Ⅰ型超敏反应
速发型或过敏反应型
Ⅱ型超敏反应
细胞毒性或细胞溶解型
Ⅲ型超敏反应
免疫复合物或血管炎型
Ⅳ型超敏反应
迟发型或细胞介导型
速发型/过敏反应
变态反应
引起Ⅰ型超敏反应的抗原
IgE介导
个体差异和遗传背景
特应征
特应征个体
参与反应主要成分
吸入性变应原
食物变应原
接触性变应原
药物性变应原
肥大细胞，嗜碱性粒细胞
发生机制
免疫耐受
免疫耐受的概述
机体对某种抗原的特异性免疫无应答状态，由免疫系统先前接触该抗原而诱导形成
对其他抗原产生正常的免疫应答
诱导免疫耐受的抗原
免疫耐受的特点
特异性
记忆性
需要特定抗原诱导
区别于
免疫缺陷
先天发育或后天损伤等因素造成的免疫系统缺陷或功能障碍
非特异性
免疫抑制
免疫应答功能受抑制
免疫耐受形成的机制
耐受类型
中枢耐受
未成熟淋巴细胞在中枢免疫器官遇到自身抗原形成的耐受
T细胞中枢耐受
克隆清除
以高亲和力结合胸腺APC所携带自身抗原的胸腺细胞发生凋亡而被清除
胸腺调节性T细胞
自身反应性未成熟CD4+T细胞在胸腺中识别相应自身抗原后发育称为抗原特异性Treg
AIRE
自身免疫调节因子
许多存在于特定外周组织的蛋白抗原可在自身免疫调节因子的控制下表达于胸腺上皮细胞
胰岛素
B细胞中枢耐受
受体编辑
未成熟B细胞以其BCR高亲和力识别骨髓中自身抗原，尤其是细胞表面的多价抗原，BCR交联致RAG基因再激活和轻链基因再次重排，从而表达新的轻链并获得新的特异性。
未成熟B细胞以其BCR高亲和力识别骨髓中多价自身抗原，发生凋亡而被清除
受体编辑失败——克隆清除——凋亡
无能
未成熟B细胞以其BCR低亲和力识别骨髓中自身抗原或识别可溶性自身抗原，转变为无能B细胞
低亲和力——无法交联——无能B细胞
外周耐受
成熟淋巴细胞在外周免疫器官遇到自身（或外来）抗原形成的耐受
部分组织特异性Ag仅在外周组织表达。
形成机制
淋巴细胞无能
T细胞无能
仅有第一信号（TCR是识别抗原MHC分子复合物）。没有第二信号（共刺激信号CD28-B7）会导致T细胞无能
B细胞无能
淋巴细胞凋亡后被清除
淋巴细胞高亲和力识别抗原或经抗原反复刺激，可发生凋亡而被清除
T细胞凋亡
反复受到抗原刺激和活化，诱发由Fas和FasL介导的细胞程序性死亡
再外周识别自身抗原，若缺少共刺激信号，可活化Bim经线粒体途径诱发凋亡
B细胞凋亡
自身反应性B细胞接触自身抗原——无能
无能B细胞的凋亡——清除
B细胞在外周高亲和力识别自身抗原也可经线粒体途径诱发凋亡
免疫忽视
自身反应性淋巴细胞克隆与相应组织特异性抗原在机体内共存的一种忽视现象
既无自身免疫应答，也无淋巴细胞无能与清除
免疫豁免
免疫豁免部位与免疫系统相对隔离
脑，眼，睾丸，胎盘
高表达Fas-FasL
高表达抑制因子TGF-β，IL-10
交感性眼炎
调节性T细胞的抑制作用
抑制T细胞的活化和效应功能
CD25是IL-2受体α链
Foxp3是核转录因子
作用
分泌TGF-β和IL-10
直接接触抑制
抑制性受体的调节作用
T细胞表面抑制性受体CTLA-4和PD-1是目前公认的免疫检查点
Treg表面的CTLA-4可以与B7结合从而阻止其与CD28的结合从而组织信号转导和T细胞活化
PD-1可与APC表面的PDL-1/2结合，诱导抑制性受体产生
免疫耐受形成的影响因素
形成条件
抗原特性
免疫原
大分子，颗粒性，蛋白聚合物
小分子，可溶性，非聚合单体分子
可以使可溶性抗原变为颗粒性抗原
同一抗原不同作用表位可能会对免疫耐受或免疫应答的诱导产生不同的效应
鸡卵溶菌酶（HEL）
C端产生免疫应答
N端产生免疫耐受
抗原剂量
低区带耐受
低剂量抗原诱导的耐受
APC无法形成足够的肽-MHC分子
高区带耐受
高剂量抗原诱导的耐受
诱导Treg细胞活化
抗原免疫途径
诱导耐受由易到难
口服及静脉注射最容易
腹腔注射次之
皮下及肌肉注射最难
发育阶段
胚胎期最容易诱导免疫耐受
新生期次之
成年期最难
生理状态
机体处于免疫抑制状态时较容易诱导耐受
免疫耐受的调控及临床应用
免疫耐受的诱导与建立
应用
治疗自身免疫病
防治Ⅰ型超敏反应
防治移植性排斥反应
方式
口服耐受
血液转移
骨髓移植
阻断共刺激途径
免疫耐受的打破与终止
治疗肿瘤
阻断免疫检查点
抑制Treg细胞活性
增强树突状细胞功能
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