脂代谢紊乱
2026-02-22 20:31:34 0 举报
脂代谢紊乱
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大纲/内容
高脂血症hyperlipoproteinemia<br>
定义:空腹TC≥6.22mmol/L,TG≥2.26mmol/L
病因
1.遗传:LPL、GPIHBP1、载脂蛋白、脂蛋白受体等
2.营养过剩
高脂饮食
高糖饮食致胰岛素分泌,促进肝脂质合成
高糖饮食上调apoCⅢ(LPL的抑制因子)表达,减少CM、VLDL中甘油三酯的水解
3.继发
(1)糖尿病-Ⅳ型高脂血症
促进肝脂质合成,抑制HSL而减少脂肪分解;LPL
胰岛素抵抗:脂肪分解加速;LDL-C升高、HDL-C降低
(2)甲减
HMGCR、FPPS表达减少,胆固醇合成降低。但胆固醇7α-羟化酶表达减少,胆固醇向胆汁酸转化减少;肝细胞胆管膜侧ABCG5、ABCG8表达减少,使胆固醇随胆汁排出减少。
肝细胞LDLR表达减少,增强活性,LDL清除减少
CETP表达下降,HDL3向HDL2成熟障碍,影响胆固醇逆转运
apoA1、SR-B1表达减少,影响胆固醇逆转运
LPL和HL活性降低,高甘油三酯血症
(3)肾病:大量蛋白尿,低蛋白血症,脂蛋白如VDLD合成加速
4.其他
(1)年龄增加,LPL活性降低、LDLR降低
(2)雌激素可增强LDLR活性
(3)酒精中毒:
降低LPL升高
LDL和apoB,降低HDL和apoA1,致胆固醇代谢紊乱
脂蛋白过氧化,oxLDL升高,动脉粥样硬化
(4)缺乏运动:运动可增强增强LPL和HL活性
发生机制
1.摄入增加
脂质含量高
小肠上皮细胞摄取大量TG,经外源途径合成CM增加
摄入胆固醇增加,肝细胞内有利TC增加,抑制LDLR表达
饱和脂肪酸含量高:引起血浆LDL高:LDLR活性降低、含apoB脂蛋白产生增加
肠道脂质吸收增加:ABCG5、ABCG8能把肠道摄入的植物TC重新外排至肠腔,减少谷固醇等植物固醇的吸收
2.内源性脂质合成增加:肝脏中内源性脂蛋白合成增加的机制:
高糖、高饱和脂肪酸饮食致限速酶HMGCR活性增强,TC合成增加
肥胖、胰岛素抵抗致脂肪动员时,大量游离脂肪酸入血,肝以其为底物合成VLDL增加
3.脂质转运或分解代谢异常
CM和VLDL:LPL是限速酶,在GPIHP1的协助下跨膜转运至毛细血管的管腔面水解TG
LPL表达或活性异常致Ⅰ或Ⅴ型高脂血症
GPIHP1缺陷致LPL定位异常和稳定性丧失
胰岛素和甲状腺激素可增强LPL,缺乏时其活性降低
apoCⅡ是必需的辅助因子,缺乏时LPL活性减弱
apoE基因多态性:apoE在CM、IDL的清除过程中关键。其中apoE2与受体的LDLR亲和力低下,进而引起TG升高;IDL致LDLR上调,LDL清除加快致LDL-C下降和低TC血症
LDL转运或分解代谢异常:<u>LDLR</u>能识别并结合含<u>apoB100</u>和apoE的脂蛋白,摄取TC进入细胞内代谢
LDLR基因突变:造成LDL代谢障碍出现血LDL-C升高
apoB基因突变:识别能力降低
HDL介导TC逆转运异常:主要蛋白:ABCA1、LCAT、CETP、SR-B1
影响
1.动脉粥样硬化atherosclerosis:
氧化修饰是关键
(1)浸润的巨噬细胞吞噬氧化修饰的LDL衍变成泡沫细胞促进脂质沉积;HDL经氧化修饰后失活
(2)氧化修饰的脂质成为抗原,通过Toll受体激活免疫反应,病变部位出现炎症细胞浸润,大量分泌TNF-α、IL、CRP等。斑块破裂
(3)氧化修饰脂质诱导血管壁中膜的平滑肌细胞向内膜下迁移、增殖、分泌大量细胞外基质
(4)氧化修饰脂质诱导病变组织中的细胞凋亡
内皮细胞凋亡致血管壁通透性增加
巨噬细胞凋亡致血管壁脂质沉积转向细胞外
平滑肌细胞凋亡致细胞外基质合成减少,斑块纤维帽变薄而易破裂
LDL-C沉积、氧化修饰是始发因素
HDL可抗LDL氧化、促进损伤内皮细胞修复和稳定前列环素活性等,是进展
高TG使LDL-C转化成小而密的亚型,后经LDLR途径分解慢且更易于氧化;高TG血症致血凝增高、纤维蛋白溶解异常,促进动脉血栓形成
LP(a)可刺激内皮细胞表达黏附因子,促血管炎症;LP(a)结构与纤溶酶原高度同源,可竞争性抑制纤维蛋白溶解,利于血栓形成
2.肥胖症
单纯性:与遗传、营养过剩相关,脂质沉积、脂肪细胞增生与肥大
继发性:神经内分泌疾病。只有脂肪细胞肥大。重度肥胖时可有增生。高脂饮食时脂质贮存同时脂质动员降低
3.非酒精性脂肪性肝病:
第一次打击:致病因素,肝脂代谢紊乱,TG在肝细胞中过度沉积致肝细胞脂肪变性,使肝细胞敏感性增加
第二次打击:脂质过氧化,使脂肪变性的肝细胞发生炎症、坏死、纤维化
4.其他:
大脑:神经退行性疾病,如阿尔茨海默病
血脑屏障受损,通透性增加,血脂透过并沉积于脑组织
血液中能通过血脑屏障、合成脂质的必须成分(如不饱和脂肪酸)进入脑组织过多
肾:LP(a)、LDL-C、ox-LDL致肾动脉粥样硬化、肾小球损伤
肾小球细胞、系膜基质中的脂滴发生氧化修饰致肾小球上皮细胞损害、基底膜通透性增加,致蛋白尿
脂质致系膜细胞弥漫性增生,系膜基质合成增加使系膜增宽,趋化成纤维细胞、巨噬细胞等引发炎症反应,最终造成小管间质纤维化和肾小球硬化
影响肾血流动力学
真皮内沉积形成黄色瘤
在角膜周缘沉积形成角膜弓
防治
病因处理
防治原发病
生活方式干预:合理饮食、适当运动、戒烟酒
纠正血脂异常
药物:
他听类抑制HMGCR,减少TC合成
NPC1L1抑制剂依折麦布可减少肠道TC吸收
胆酸螯合剂可增强LPL活性,促进TG分解
烟酸雷克VLDL的合成和分泌,降低TG
基因治疗
防止靶器官损伤
低脂血症
病因及发病机制
1.脂质摄入不足和消化吸收障碍
(1)消化功能障碍:慢性胰腺炎、肝硬化等
(2)小肠粘膜病变:乳糜泻、克罗恩病等
(3)小肠吸收面积不足:短肠综合征等
(4)小肠淋巴循环障碍
2.脂质合成减少
严重肝病致血浆载脂蛋白减少
严重创伤、烧伤时脂质合成原料不足
他汀、雌激素、甲状腺素等药物致血浆胆固醇减少
3.脂质利用和分解代谢增强
(1)脂质利用增加:如贫血引起骨髓红细胞系统代偿性增生,胆固醇利用增加(细胞膜主要成分)。进一步使红细胞膜变形能力下降而易破碎,恶性循环。
(2)分解增加:<u>甲亢</u>、恶性肿瘤
上调肝细胞LDLR表达水平,增强活性,清除LDL
上调胆固醇7α-羟化酶表达,促进胆固醇向胆汁酸转化;上调肝细胞胆管膜侧ABCG5、ABCG8表达,使胆固醇随胆汁排出增多
增强LPL和HL活性,血浆甘油三酯清除增强
恶性肿瘤:肿瘤细胞表面LDLR活性增加、厌食
4.脂蛋白相关基因缺陷
(1)家族性α-脂蛋白缺乏症
(2)卵磷脂胆固醇酰基转移酶缺乏
(3)β-脂蛋白缺乏:棘(状)红细胞增多症
(4)家族性低β-脂蛋白血症
影响
1.消化系统:脂肪泻、脂质吸收不良等,偶尔肝大、转氨酶升高
2.血液系统:血管内皮损伤,致微动脉瘤;血小板活力下降;凝血功能降低
3.神经系统:精神、运动发育迟缓;慢性退行性脱髓鞘:智力障碍、小脑行震颤、共济失调、视力减弱等
4.免疫系统:易感染
5.肿瘤:结肠癌、子宫内膜癌、肝癌
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